Rezolsta 800 mg/150 mg compresse rivestite con film – 800 mg/150 mg, compressa rivestita con film, uso orale, flacone (hdpe), 30 compresse

Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir (come etanolato) e 150 mg di cobicistat. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Ipromellosa Silice colloidale biossido Cellulosa microcristallina silicizzata Crospovidone Magnesio stearato Rivestimento della compressa Alcol polivinilico - parzialmente idrolizzato Macrogol 3350 Titanio biossido Talco Ossido di ferro rosso Ossido di ferro nero

REZOLSTA è indicato in associazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana-1 (HIV-1) in adulti di almeno 18 anni di età. L’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di REZOLSTA (vedere sezioni 4.2, 4.4 e 5.1).

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh). Co-somministrazione con i seguenti medicinali, per il potenziale rischio di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5): - carbamazepina, fenobarbital, fenitoina - rifampicina - lopinavir/ritonavir - Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Co-somministrazione dei seguenti medicinali, per il potenziale rischio di eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente (vedere paragrafo 4.5): - alfuzosina - amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina - astemizolo, terfenadina - colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5) - rifampicina - derivati dell’ergot (come diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina) - cisapride - dapoxetina - domperidone - naloxegol - lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) - elbasvir/grazoprevir - triazolam, midazolam somministrati per via orale (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5) - sildenafil (quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare), avanafil - simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) - dabigatran, ticagrelor.

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Posologia Pazienti naïve alla ART La dose raccomandata è di una compressa rivestita di REZOLSTA una volta al giorno assunta con il cibo. Pazienti precedentemente trattati con ART Il regime posologico di una compressa rivestita di REZOLSTA una volta al giorno assunta con il cibo può essere utilizzato in pazienti con precedente esposizione a farmaci antiretrovirali che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che abbiano livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶/L (vedere paragrafo 4.1). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V. In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se non è disponibile il test genotipico HIV-1, l’uso di REZOLSTA non è appropriato e si deve utilizzare un altro regime antiretrovirale. Per la posologia vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri farmaci antiretrovirali. Raccomandazioni per le dosi dimenticate Se viene dimenticata una dose di REZOLSTA entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma immediatamente la dose saltata insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva. Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi REZOLSTA deve essere utilizzato con cautela in pazienti al di sopra dei 65 anni di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non sono disponibili dati di farmacocinetica riguardo l’uso di REZOLSTA nei pazienti con compromissione epatica. Darunavir e cobicistat sono metabolizzati dal sistema epatico. Studi separati di darunavir/ritonavir e cobicistat suggeriscono che non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con una compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque REZOLSTA deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non ci sono dati riguardanti l’uso di darunavir o cobicistat in pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica può comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e/o cobicistat e ad un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, REZOLSTA non deve essere somministrato nei pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione renale È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. REZOLSTA non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min, se un eventuale farmaco somministrato congiuntamente (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil) richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Sulla base della eliminazione renale molto limitata di cobicistat e darunavir, non sono necessarie precauzioni speciali o aggiustamenti della dose di REZOLSTA per i pazienti con compromissione renale. Darunavir, cobicistat o la loro associazione non sono stati studiati in pazienti sottoposti a dialisi e quindi non può essere formulata alcuna raccomandazione per questi pazienti. (vedere paragrafo 5.2). Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di REZOLSTA in pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 17 anni non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Non ci sono dati disponibili. REZOLSTA non deve essere usato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Gravidanza e postpartum Il trattamento con REZOLSTA durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pertanto, la terapia con REZOLSTA non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con REZOLSTA dovrebbero passare a un regime alternativo, vedere paragrafi 4.4 e 4.6. La combinazione darunavir/ritonavir può essere considerata un’alternativa. Modo di somministrazione Uso orale. Per assicurare la somministrazione dell’intera dose sia di darunavir che di cobicistat, la compressa deve essere deglutita intera. I pazienti devono essere istruiti ad assumere REZOLSTA entro 30 minuti dal completamento di un pasto (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza. Darunavir si lega in modo predominante alla α₁-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α₁-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5). Pazienti precedentemente trattati con ART REZOLSTA non deve essere usato in pazienti precedentemente trattati con una o più mutazioni DRV RAM o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ < 100 cellule x 10⁶/l (vedere paragrafo 4.2). Le associazioni con regimi di base ottimizzati (OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1). Gravidanza È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di C_min (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e possono non fornire un potenziamento sufficiente. La sostanziale riduzione dell’esposizione a darunavir può causare fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al bambino. Pertanto, la terapia con REZOLSTA non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Rezolsta dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Darunavir somministrato con una bassa dose di ritonavir può essere considerato un’alternativa. Pazienti anziani Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di REZOLSTA nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela data la maggiore frequenza di disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N = 3.063), sono state riportate, nello 0,4% dei pazienti, reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Reazione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. REZOLSTA deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia. Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir (vedi paragrafo 4.8). Allergia ai sulfamidici Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. REZOLSTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota ai sulfamidici. Epatotossicità Con l’uso di darunavir/ritonavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico (N = 3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir /ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, incluse l’epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Prima di iniziare la terapia con REZOLSTA devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di AST e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con REZOLSTA. Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando REZOLSTA deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento. Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di REZOLSTA, darunavir o cobicistat non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. REZOLSTA è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, REZOLSTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Compromissione renale È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. Questo effetto sulla creatinina sierica, con conseguente riduzione della clearance stimata della creatinina, deve essere tenuto in considerazione quando REZOLSTA è somministrato a pazienti per i quali la clearance stimata della creatinina è usata per guidare aspetti della loro gestione clinica, inclusa la regolazione delle dosi di medicinali cosomministrati. Per maggiori informazioni consultate il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. REZOLSTA non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min quando co-somministrato con uno o più medicinali che richiedono un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil) (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni. Poiché darunavir e cobicistat sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Attualmente non sono disponibili dati adeguati per stabilire se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata a un aumento del rischio di reazioni avverse renali in confronto ai regimi che comprendono tenofovir disoproxil senza cobicistat. Pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI) dell’HIV. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI dell’HIV è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni. Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS) Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Interazioni con altri medicinali Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedi paragrafo 4.5). REZOLSTA non deve essere utilizzato in associazione ad un altro antiretrovirale che richiede un potenziatore farmacocinetico poiché le raccomandazioni posologiche per queste combinazioni non sono state stabilite. REZOLSTA non deve essere utilizzato in concomitanza a prodotti contenenti ritonavir o a regimi contenenti ritonavir o cobicistat. Al contrario di ritonavir, cobicistat non è un induttore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. In caso di passaggio da ritonavir a cobicistat come potenziatore farmacologico, occorre cautela nelle prime due settimane di trattamento con REZOLSTA, in particolare se le dosi di eventuali medicinali somministrati in concomitanza sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacologico. Popolazione pediatrica REZOLSTA non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici (dai 3 ai 17 anni di età). REZOLSTA non deve essere utilizzato nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Poiché REZOLSTA contiene darunavir e cobicistat, le interazioni che sono state identificate con darunavir (in associazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir) o con cobicistat determinano le interazioni che possono verificarsi con REZOLSTA. Gli studi di interazione relativi a darunavir/cobicistat, darunavir/ritonavir e cobicistat sono stati condotti soltanto in soggetti adulti. Medicinali che possono essere influenzati da darunavir/cobicistat Darunavir è un inibitore di CYP3A, un debole inibitore di CYP2D6 e un inibitore di P-gp. Cobicistat è un potente inibitore non reattivo di CYP3A e un debole inibitore CYP2D6. Cobicistat inibisce i trasportatori della glicoproteina-p (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3. La cosomministrazione di cobicistat con medicinali che sono substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati. Da parte di cobicistat non ci si attende un’inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19, né un’induzione di CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 o P-gp (MDR1). La cosomministrazione di darunavir/cobicistat e medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può determinare un aumento dell’esposizione sistemica a questi medicinali, che può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Pertanto REZOLSTA non deve essere associato con medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato a eventi avversi gravi e/o pericolosi per la vita (indice terapeutico ristretto) (vedere paragrafo 4.3). Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir/cobicistat Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e cobicistat, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e cobicistat (ad es. efavirenz, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, rifampicina, rifapentina, rifabutina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.3 e la tabella delle interazioni seguente). La co-somministrazione di REZOLSTA con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e cobicistat e può determinarne un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad es. azoli antifungini come ilclotrimazolo). Queste interazioni sono descritte nella tabella delle interazioni seguente. REZOLSTA non deve essere usato in concomitanza a farmaci o regimi contenenti ritonavir o cobicistat. REZOLSTA non deve essere usato in associazione con i singoli componenti di REZOLSTA (darunavir o cobicistat). REZOLSTA non deve essere usato in associazione con un altro antiretrovirale che richieda un potenziamento farmacologico poiché le raccomandazioni posologiche per tali associazioni non sono state stabilite. Tabella delle interazioni Le interazioni attese tra REZOLSTA e medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante e si basano sulle interazioni identificate con darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat e con cobicistat. Il profilo di interazione di darunavir dipende se viene usato come potenziatore farmacologico ritonavir o cobicistat, pertanto ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con concomitanti medicinali. Nella tabella seguente viene specificato quando le raccomandazioni per REZOLSTA differiscono da quelle per darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA per ulteriori informazioni. La seguente lista di esempi di interazioni farmaco-farmaco non è esaustiva e quindi la scheda tecnica di ciascun farmaco che viene co-somministrato con REZOLSTA deve essere consultata per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione.

Gravidanza Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati con darunavir o cobicistat nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafo 5.2), che può essere associata a un aumentato rischio di fallimento del trattamento e ad un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV al bambino. La terapia con REZOLSTA non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con REZOLSTA dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Allattamento Non è noto se darunavir o cobicistat siano escreti nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. Studi in animali hanno dimostrato che cobicistat è escreto nel latte. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo REZOLSTA. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di darunavir o cobicistat sulla fertilità negli esseri umani. Negli animali non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base degli studi negli animali non ci si aspettano effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con REZOLSTA.

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con REZOLSTA o darunavir in associazione a cobicistat sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da REZOLSTA. Il trattamento del sovradosaggio da REZOLSTA consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir e cobicistat sono fortemente legati alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa dei principi attivi.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo di REZOLSTA è basato sui dati degli studi clinici disponibili di darunavir potenziato con cobicistat o ritonavir, di cobicistat e sui dati post-marketing di darunavir/ritonavir. Poiché REZOLSTA contiene darunavir e cobicistat, si possono aspettare le reazioni avverse associate a ciascuno dei singoli componenti. Le più frequenti reazioni avverse riportate nello studio dai Fase 3 GS-US-216-130 erano diarrea (28%), nausea (23%), e rash (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, rash e vomito. Tutte queste ADR gravi si sono verificate in un soggetto (0,3%) ad eccezione del rash che si è verificato in 2 soggetti (0,6%). Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavire come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento, con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 < 1/100), raro (≥ 1/10.000 < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse riportate con darunavir/cobicistat in pazienti adulti

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