Ofev capsule molli – 150 mg capsule molli uso orale blister (alu/alu) 1×60 capsule molli

Ofev 100 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene 100 mg di nintedanib (come esilato). Eccipiente con effetti noti Ogni capsula molle da 100 mg contiene 1,2 mg di lecitina di soia. Ofev 150 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene 150 mg di nintedanib (come esilato). Eccipiente con effetti noti Ogni capsula molle da 150 mg contiene 1,8 mg di lecitina di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula: trigliceridi a catena media; gliceridi semisintetici solidi; lecitina (soia) (E322). Capsula: gelatina glicerolo (85%); titanio diossido (E171); ferro ossido rosso (E172); ferro ossido giallo (E172). Inchiostro: gomma lacca ferro; ossido nero (E172); glicole propilenico (E1520).

Ofev è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (IPF). Ofev è inoltre indicato negli adulti per il trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo (vedere paragrafo 5.1). Ofev è indicato negli adulti per il trattamento della malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD).

• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6). • Ipersensibilità a nintedanib, alle arachidi o alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella gestione di malattie per cui Ofev è approvato. Posologia La dose raccomandata è 150 mg di nintedanib due volte al giorno somministrata a circa 12 ore di distanza. La dose da 100 mg due volte al giorno è raccomandata solo nei pazienti che non tollerano la dose da 150 mg due volte al giorno. Se viene dimenticata una dose, la somministrazione successiva deve essere effettuata all’orario previsto della dose raccomandata. Se viene saltata una dose, il paziente non deve prendere una dose aggiuntiva. La dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg non deve essere superata. Aggiustamenti della dose In aggiunta al trattamento sintomatico quando applicabile, la gestione delle reazioni avverse a Ofev (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) può prevedere la riduzione della dose e la sospensione temporanea del trattamento finché la specifica reazione avversa non ritorna a livelli che consentono il proseguimento della terapia. Il trattamento con Ofev può essere ripreso alla dose intera (150 mg due volte al giorno) o ad una dose ridotta (100 mg due volte al giorno). Se il paziente non tollera 100 mg due volte al giorno, il trattamento con Ofev deve essere interrotto. Se diarrea, nausea e/o vomito persistono nonostante una terapia di supporto appropriata (inclusa la terapia antiemetica) può essere necessaria la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Il trattamento può essere ripreso ad una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) o alla dose intera (150 mg due volte al giorno). In caso di diarrea, nausea e/o vomito severi e persistenti nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con Ofev deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4). In caso di sospensione dovuta all’aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) o dell’alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte il limite superiore del valore normale (ULN), quando le transaminasi sono tornate a valori basali il trattamento con Ofev può essere reintrodotto a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) che può essere successivamente aumentata alla dose intera (150 mg due volte al giorno) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Popolazioni speciali Anziani (≥ 65 anni) Globalmente nei pazienti anziani non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell’efficacia. Non è necessario l’aggiustamento della dose a priori in funzione dell’età del paziente. Nei pazienti di età ≥ 75 anni è più probabile che sia necessaria la riduzione della dose per gestire gli effetti avversi (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario l’aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) la dose raccomandata di Ofev è 100 mg due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A), deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento per la gestione delle reazioni avverse. La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica classificata come Child Pugh B e C. Il trattamento con Ofev dei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) e severa (Child Pugh C) non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Ofev nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Ofev è per uso orale. Le capsule devono essere assunte con il cibo; la capsula deve essere deglutita intera con acqua e non deve essere masticata. La capsula non deve essere aperta o frantumata (vedere paragrafo 6.6).

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Patologie gastrointestinali Diarrea Negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1) la diarrea era la reazione avversa gastrointestinale più frequente riportata (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti, la reazione avversa è stata di intensità da lieve a moderata e si è verificata entro i primi 3 mesi di trattamento. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati gravi casi di diarrea che hanno portato a disidratazione e disturbi elettrolitici. I pazienti devono essere trattati alla comparsa dei primi segni, con un’adeguata idratazione e con la somministrazione di medicinali antidiarroici, ad esempio loperamide, e può richiedere la riduzione della dose o la sospensione della terapia. Il trattamento con Ofev può essere ripreso ad una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) o alla dose intera (150 mg due volte al giorno). In caso di diarrea severa persistente nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con Ofev deve essere interrotta. Nausea e vomito Nausea e vomito sono state reazioni avverse gastrointestinali segnalate con frequenza (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti con nausea e vomito, l’evento è stato di intensità da lieve a moderata. Negli studi clinici, la nausea ha determinato l’interruzione del trattamento con Ofev in percentuali fino al 2,1% dei pazienti e il vomito ha determinato l’interruzione del trattamento con Ofev in percentuali fino all’1,4% dei pazienti. Se i sintomi persistono nonostante una terapia di supporto appropriata (inclusa la terapia antiemetica) può essere necessaria la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Il trattamento può essere ripreso ad una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) o alla dose intera (150 mg due volte al giorno). In caso di sintomi severi e persistenti la terapia con Ofev deve essere interrotta. Funzionalità epatica La sicurezza e l’efficacia di Ofev non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) o severa (Child Pugh C). Pertanto il trattamento con Ofev non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). A causa dell’esposizione aumentata, il rischio di reazioni avverse può essere aumentato nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A). I pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) devono essere trattati con una dose ridotta di Ofev (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). In pazienti trattati con nintedanib sono stati osservati casi di danno epatico indotto da farmaci, incluso danno epatico grave con esito fatale. Nella maggior parte dei casi, gli eventi epatici si sono verificati entro i primi tre mesi di trattamento. Pertanto i livelli epatici di transaminasi e bilirubina devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento e durante il primo mese di trattamento con Ofev. I pazienti devono poi essere monitorati a intervalli regolari nei successivi due mesi di trattamento e in seguito periodicamente, ad es. ad ogni visita del paziente o secondo indicazioni cliniche. Nella maggior parte dei casi gli aumenti degli enzimi epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina ematica (ALP), gamma glutamil transferasi (GGT), vedere paragrafo 4.8) e della bilirubina erano reversibili a seguito di riduzione o interruzione della dose. Se vengono rilevati aumenti delle transaminasi (AST o ALT) > 3 ULN, è raccomandata la riduzione della dose o la sospensione della terapia con Ofev e il paziente deve essere strettamente monitorato. Quando le transaminasi sono tornate a valori basali il trattamento con Ofev può essere reintrodotto alla dose intera (150 mg due volte al giorno) o a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno) che successivamente può essere aumentata alla dose intera (vedere paragrafo 4.2). Se l’aumento dei test epatici è associato a segni o sintomi clinici di danno epatico, ad es. ittero, il trattamento con Ofev deve essere interrotto in modo permanente. Devono essere ricercate cause alternative dell’aumento degli enzimi epatici. I pazienti con basso peso corporeo (< 65 kg), asiatici e di sesso femminile hanno un rischio più elevato di aumento degli enzimi epatici. L’esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l’età del paziente, ciò può causare anche un maggiore rischio di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che presentano questi fattori di rischio. Funzione renale Con l’uso di nintedanib sono stati segnalati casi di compromissione/insufficienza renale, a volte con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Durante la terapia con nintedanib i pazienti devono essere monitorati, con particolare attenzione per quei pazienti che presentano fattori di rischio di compromissione/insufficienza renale. In caso di compromissione/insufficienza renale deve essere preso in considerazione l’aggiustamento della terapia (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose). Emorragia L’inibizione del recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR) può essere associata ad aumento del rischio di sanguinamento. I pazienti con un rischio noto di sanguinamento, inclusi i pazienti con predisposizione ereditaria al sanguinamento o i pazienti in trattamento con una dose intera di anticoagulante, non sono stati inclusi negli studi clinici. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali (inclusi i pazienti sottoposti e non sottoposti a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare sanguinamento). Pertanto questi pazienti devono essere trattati con Ofev se i benefici previsti superano il rischio potenziale. Eventi tromboembolici arteriosi I pazienti con storia recente di infarto miocardico o ictus sono stati esclusi dagli studi clinici. Negli studi clinici, eventi tromboembolici arteriosi non sono stati segnalati frequentemente (2,5% con Ofev contro 0,7% con il placebo per INPULSIS; 0,9% con Ofev contro 0,9% con il placebo per INBUILD; 0,7% con Ofev contro 0,7% con il placebo per SENSCIS). Negli studi INPULSIS, una percentuale maggiore di pazienti ha manifestato infarti miocardici nel gruppo Ofev (1,6%) rispetto al gruppo placebo (0,5%), mentre gli eventi avversi riconducibili a patologia cardiaca ischemica si sono verificati con frequenze simili nei gruppi Ofev e placebo. Nello studio INBUILD, l’infarto miocardico è stato osservato con frequenze ridotte: 0,9% con Ofev contro 0,9% con il placebo. Nello studio SENSCIS l’infarto miocardico è stato osservato con frequenze ridotte nel gruppo trattato con placebo (0,7%) e non è stato osservato nel gruppo trattato con Ofev. Deve essere prestata cautela nel trattamento di pazienti con maggiore rischio cardiovascolare, incluse le patologie coronariche note. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di ischemia miocardica acuta deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento. Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Ofev, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma. Tromboembolismo venoso Negli studi clinici non è stato osservato un aumento del rischio di tromboembolismo venoso nei pazienti trattati con nintedanib. A causa del meccanismo d’azione di nintedanib i pazienti possono presentare un maggiore rischio di eventi tromboembolici. Perforazioni gastrointestinali e colite ischemica Negli studi clinici, la frequenza dei pazienti con perforazione è risultata fino allo 0,3% in entrambi i gruppi di trattamento. A causa del meccanismo d’azione di nintedanib, i pazienti possono presentare un maggiore rischio di perforazioni gastrointestinali. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati casi di perforazioni gastrointestinali e casi di colite ischemica, alcuni dei quali sono risultati fatali. Deve essere prestata particolare attenzione al trattamento di pazienti con pregressi interventi di chirurgia addominale, con precedenti anamnestici di ulcera peptica o malattia diverticolare o in trattamento concomitante con corticosteroidi o FANS. Ofev deve essere iniziato solo a partire da 4 settimane dopo un intervento di chirurgia addominale. La terapia con Ofev deve essere interrotta in modo permanente nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale o colite ischemica. Eccezionalmente, Ofev può essere reintrodotto dopo la risoluzione completa della colite ischemica e l’attenta valutazione delle condizioni del paziente e di altri fattori di rischio. Proteinuria nel range nefrosico e microangiopatia trombotica Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati pochissimi casi di proteinuria nel range nefrosico, con o senza compromissione della funzione renale. In singoli casi, i reperti istologici erano coerenti con una microangiopatia glomerulare, con o senza trombi renali. Dopo la sospensione del trattamento con Ofev è stata osservata un’inversione dei sintomi, in alcuni casi con proteinuria residua. Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sindrome nefrosica deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento. Gli inibitori del pathway del VEGF sono stati associati a microangiopatia trombotica (thrombotic microangiopathy, TMA), inclusi pochissimi casi segnalati con nintedanib. Se compaiono reperti di laboratorio o clinici associati a TMA in un paziente che assume nintedanib, il trattamento con nintedanib deve essere sospeso e deve essere completata un valutazione approfondita della TMA. Ipertensione La somministrazione di Ofev può aumentare la pressione arteriosa. La pressione arteriosa sistemica deve essere misurata periodicamente e secondo le indicazioni cliniche. Ipertensione polmonare I dati sull’uso di Ofev in pazienti con ipertensione polmonare sono limitati. I pazienti con ipertensione polmonare significativa (indice cardiaco ≤ 2 L/min/m², o epoprostenolo/treprostinil per via parenterale o insufficienza ventricolare destra significativa) sono stati esclusi dagli studi INBUILD e SENSCIS. Ofev non deve essere utilizzato in pazienti con ipertensione polmonare grave. Nei pazienti con ipertensione polmonare da lieve a moderata si raccomanda un attento monitoraggio. Complicazione della guarigione delle ferite Negli studi clinici non è stato osservato un aumento della frequenza della compromissione della guarigione delle ferite. Sulla base del meccanismo d’azione, nintedanib può compromettere la guarigione delle ferite. Non sono stati condotti studi specifici per indagare l’effetto di nintedanib sulla guarigione delle ferite. Pertanto il trattamento con Ofev deve essere iniziato, oppure ripreso in caso di interruzione perioperatoria, in base al giudizio clinico riguardo ad un’adeguata guarigione della ferita. Associazione con pirfenidone Il trattamento di nintedanib in concomitanza con pirfenidone è stato valutato in uno studio farmacocinetico dedicato su pazienti con IPF. Sulla base dei risultati, non vi è alcuna evidenza di un’interazione farmacocinetica rilevante farmaco-farmaco tra nintedanib e pirfenidone somministrati in associazione (vedere paragrafo 5.2). Data la similarità dei profili di sicurezza di entrambi i medicinali, altre reazioni avverse sono attese, comprese quelle gastrointestinali ed epatiche. Non è stato stabilito il rapporto beneficio/rischio dell’associazione con pirfenidone. Effetto sull’intervallo QT Non è stata osservata evidenza di prolungamento dell’intervallo QT per nintedanib nel programma di studi clinici (Paragrafo 5.1). Poiché altri inibitori delle tirosin-chinasi esercitano notoriamente un effetto sull’intervallo QT, deve essere prestata cautela nella somministrazione di nintedanib ai pazienti che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc. Reazioni allergiche Nei soggetti con allergia alla soia, i prodotti dietetici a base di soia notoriamente causano reazioni allergiche, inclusa l’anafilassi grave. I pazienti con allergia nota alle proteine delle arachidi hanno un maggiore rischio di manifestare reazioni severe alle preparazioni a base di soia.

Glicoproteina P (P-gp) Nintedanib è un substrato della P-gp (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione con ketoconazolo, un inibitore potente della P-gp, ha aumentato l’esposizione a nintedanib di 1,61 volte per quanto riguarda l’AUC e di 1,83 volte per quanto riguarda la C_max in uno studio specifico di interazione farmacologica. In uno studio di interazione farmacologica con rifampicina, un induttore potente della P-gp, l’esposizione a nintedanib risultava diminuita al 50,3% per quanto riguarda l’AUC e al 60,3% per la C_max nella co-somministrazione con rifampicina rispetto alla somministrazione del solo nintedanib. Alcuni inibitori potenti della P-gp (ad esempio ketoconazolo, eritromicina o ciclosporina), se somministrati in associazione con Ofev, possono aumentare l’esposizione a nintedanib. In tali casi i pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare la tollerabilità di nintedanib. La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Ofev (vedere paragrafo 4.2). Gli induttori potenti della P-gp (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni) possono diminuire l’esposizione a nintedanib. In caso di co-somministrazione, deve essere considerata la scelta di un medicinale alternativo che abbia un potenziale di induzione della P-gp minimo o assente.Enzimi del citocromo (CYP) Solo una minima parte della biotrasformazione di nintedanib è mediata dal CYP. Nintedanib e i suoi metaboliti, BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero e il suo glucuronide, non inibivano né inducevano gli enzimi CYP negli studi preclinici (vedere paragrafo 5.2). Si ritiene che la probabilità di interazioni farmacologiche con nintedanib sulla base del metabolismo mediato dal CYP sia bassa. Associazione con altri medicinali L’associazione di nintedanib con contraccettivi ormonali orali non ha alterato in misura rilevante la farmacocinetica dei contraccettivi ormonali orali (vedere paragrafo 5.2). L’associazione di nintedanib con bosentan non ha alterato la farmacocinetica di nintedanib (vedere paragrafo 5.2).

Donne in età fertile / Contraccezione Nintedanib può causare danni al feto nell’uomo (vedere paragrafo 5.3). Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare le gravidanze durante il trattamento con Ofev e di usare metodi contraccettivi altamente efficaci all’inizio del trattamento, durante il trattamento con Ofev e per almeno 3 mesi dall’ultima dose. Nintedanib non influenza in misura rilevante l’esposizione plasmatica a etinilestradiolo e levonorgestrel (vedere paragrafo 5.2). L’efficacia dei contraccettivi ormonali orali può essere compromessa in caso di vomito e/o diarrea o altre condizioni che possono influire sull’assorbimento. Alle donne che assumono contraccettivi ormonali orali e che presentano tali condizioni deve essere consigliato l’uso di un metodo contraccettivo altamente efficace alternativo. Gravidanza Non ci sono informazioni sull’uso di Ofev nelle donne in gravidanza, ma gli studi preclinici sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva di questo principio attivo (vedere paragrafo 5.3). Poiché nintedanib può causare danni al feto anche nell’uomo, non deve essere usato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3) e ove opportuno, prima e durante il trattamento con Ofev è necessario eseguire un test di gravidanza. Le pazienti devono essere invitate ad informare il medico o il farmacista in caso di gravidanza durante la terapia con Ofev. Se è in corso una gravidanza durante la terapia con Ofev, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere informata sui potenziali rischi per il feto. Allattamento Non esistono informazioni sullâE.™escrezione di nintedanib e dei suoi metaboliti nel latte materno. Gli studi preclinici hanno mostrato che piccole quantità di nintedanib e i relativi metaboliti (â?¤ 0,5% della dose somministrata) sono escrete nel latte dei ratti. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. LâE.™allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Ofev. Fertilità Sulla base degli studi preclinici non esiste evidenza di compromissione della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Da studi di tossicità cronica e subcronica, non vi è evidenza di compromissione della fertilità femminile nel ratto ad un livello di esposizione sistemica paragonabile al livello raggiunto con la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 150 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.3).

Non esiste un antidoto specifico né un trattamento per il sovradosaggio da Ofev. Due pazienti inclusi nel programma oncologico hanno riportato un sovradosaggio massimo di 600 mg due volte al giorno fino a otto giorni. Le reazioni avverse osservate erano coerenti con il profilo di sicurezza noto per nintedanib, cioè aumento degli enzimi epatici e sintomi gastrointestinali. Tali reazioni avverse si sono risolte in entrambi i pazienti. Negli studi INPULSIS, un paziente è stato inavvertitamente esposto ad una dose di 600 mg al giorno per un totale di 21 giorni. Si è verificato un evento avverso non grave (nasofaringite) risoltosi durante il periodo di dose non corretta, mentre non sono insorti altri eventi. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e devono essere avviate adeguate misure generali di supporto.

Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici e nell’esperienza successiva all’immissione in commercio, le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza associate all’uso di nintedanib includevano diarrea, nausea e vomito, dolore addominale, diminuzione dell’appetito, diminuzione del peso e aumento degli enzimi epatici. Per la gestione di alcune reazioni avverse, vedere paragrafo 4.4. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 1 fornisce un riassunto delle reazioni avverse al medicinale (ADR) secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) e per categorie di frequenza utilizzando la convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza

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