Mysimba 8 mg/90 mg compresse a rilascio prolungato – 8 mg/90 mg compressa a rilascio prolungato uso orale blister (pvc/pctfe/pvc/alluminio) 28 compresse

Ogni compressa contiene 8 mg di naltrexone cloridrato, equivalenti a 7,2 mg di naltrexone e 90 mg di bupropione cloridrato, equivalenti a 78 mg di bupropione. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 73,2 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Cisteina cloridrato Cellulosa microcristallina Idrossipropil cellulosa Magnesio stearato Lattosio anidro Lattosio monoidrato Crospovidone di tipo a Lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132) Ipromellosa Disodio edetato Biossido di silicone colloidale Film di rivestimento: Alcol polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol (3350) Talco Lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132)

Mysimba è indicato, in aggiunta ad una dieta ipocalorica ed una aumentata attività fisica, per la gestione del peso in pazienti adulti (≥ 18 anni) con un Indice di massa corporea (BMI) iniziale • ≥ 30 kg/m² (obesi), o • ≥ 27 kg/m² < 30 kg/m² (sovrappeso) in presenza di una o più comorbilità correlate al peso (ad es.diabete di tipo 2, dislipidemia o ipertensione controllata) Il trattamento con Mysimba deve essere interrotto dopo 16 settimane se i pazienti non hanno perso almeno il 5% del loro peso iniziale (vedere paragrafo 5.1).

• Ipersensibilità al(i) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Pazienti con ipertensione non controllata (vedere paragrafo 4.4). • Pazienti con patologie a carattere convulsivo in corso o con anamnesi di convulsioni (vedere paragrafo 4.4) • Pazienti per i quali sia nota una patologia tumorale del sistema nervoso centrale • Pazienti in stato di astinenza da alcol o benzodiazepina • Pazienti con anamnesi di disturbo bipolare • Pazienti in trattamento con altri medicinali che contengano bupropione o naltrexone • Pazienti con diagnosi attuale o pregressa di bulimia o anoressia nervosa • Pazienti in fase di dipendenza da oppiacei cronici (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) o agonisti degli oppiacei (ad es. metadone) o pazienti in sindrome acuta di astinenza da oppiacei. • Pazienti che ricevono somministrazione contemporanea di inibitori della monoaminossidasi (IMAO). Fra l’interruzione del trattamento con IMAO e l’inizio del trattamento con naltrexone/bupropione devono trascorrere almeno 14 giorni (vedere paragrafo 4.5) • Pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) • Pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2)

Posologia All’inizio del trattamento, la dose deve essere incrementata nel modo seguente nel corso di 4 settimane: • Prima settimana: una compressa al mattino • Seconda settimana: una compressa al mattino e una compressa la sera • Terza settimana: due compresse al mattino e una compressa la sera • Dalla quarta settimana in poi: due compresse al mattino e due compresse la sera La dose giornaliera massima raccomandata di Mysimba è due compresse due volte al giorno per una dose totale di 32 mg di naltrexone cloridrato e 360 mg di bupropione cloridrato. La necessità di continuare il trattamento deve essere valutata dopo 16 settimane (vedere paragrafo 4.1) e rivalutata annualmente.Dose dimenticata Se non viene presa una dose, i pazienti non devono prendere una dose aggiuntiva, ma prendere la dose successiva prescritta all’ora abituale. Popolazioni particolari Anziani (età superiore a 65 anni) Naltrexone/bupropione deve essere usato con cautela in pazienti di età superiore a 65 anni e non è raccomandato in pazienti di età superiore a 75 anni (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Pazienti con compromissione renale Naltrexone/bupropione è controindicato in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.3). Per i pazienti con compromissione renale da moderata a severa, la dose massima giornaliera di naltrexone/bupropione raccomandata è di due compresse, una al mattino e una alla sera (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Si raccomanda che i pazienti con compromissione renale da moderata a severa inizino il trattamento con una compressa al mattino, per la prima settimana di trattamento, e aumentino a una compressa al mattino e una alla sera dalla settimana 2 in poi. Non è necessaria una riduzione della dose in pazienti con compromissione renale lieve. Nei soggetti ad elevato rischio di compromissione renale, in particolare nei pazienti con diabete o nei soggetti anziani, deve essere valutato il tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) prima di iniziare la terapia con naltrexone/bupropione. Pazienti con compromissione epatica Naltrexone/bupropione è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3). Naltrexone/bupropione non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica lieve, la dose massima giornaliera di naltrexone/bupropione raccomandata è di due compresse (una compressa al mattino e una compressa alla sera) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda che i pazienti con compromissione epatica lieve inizino il trattamento con una compressa al mattino, per la prima settimana di trattamento, e aumentino a una compressa al mattino e una compressa alla sera dalla settimana 2 in poi. Il grado di compromissione epatica deve essere valutato utilizzando il punteggio Child-Pugh. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di naltrexone/bupropione nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita. Pertanto, naltrexone/bupropione non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con acqua. Le compresse devono essere prese preferibilmente con del cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse non devono essere tagliate, masticate o rotte.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

La sicurezza e la tollerabilità di naltrexone/bupropione deve essere valutata ad intervalli regolari. Il trattamento deve essere interrotto se vi sono dubbi sulla sicurezza e tollerabilità del trattamento in corso, compresa la preoccupazione riguardo all’aumento della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.8). Suicidio e comportamento suicidario Naltrexone/bupropione contiene bupropione. Bupropione è indicato per il trattamento della depressione in alcuni Paesi. Una meta-analisi di studi clinici, controllati con placebo, condotti con farmaci antidepressivi in adulti con disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamenti suicidari in pazienti di età inferiore a 25 anni, trattati con gli antidepressivi rispetto a placebo. Anche se negli studi clinici controllati con placebo di naltrexone/bupropione per il trattamento dell’obesità nei soggetti adulti, non sono stati segnalati suicidi o tentativi di suicidio in studi fino a 56 settimane con naltrexone/bupropione, eventi di suicidalità (compresa l’ideazione suicidaria) sono stati segnalati in soggetti di tutte le età trattati con naltrexone/bupropione rispetto a quelli trattati con placebo dopo la commercializzazione. La terapia con naltrexone/bupropione deve essere associata ad una attenta supervisione dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, soprattutto all’inizio del trattamento e in seguito a modifiche del dosaggio. I pazienti (e le persone coinvolte nella cura del paziente) devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento del quadro clinico, comportamenti o pensieri suicidari o cambiamenti inusuali del comportamento, e di rivolgersi immediatamente al medico se questi sintomi compaiono. Convulsioni Bupropione è associato ad un rischio di convulsioni dose dipendente; 300 mg di bupropione a rilascio prolungato portano ad un’incidenza di convulsioni di circa lo 0,1%. Le concentrazioni plasmatiche di bupropione e dei suoi metaboliti in seguito alla somministrazione di una dose singola da 180 mg di bupropione come in naltrexone/bupropione compresse, sono paragonabili alle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di una dose singola di bupropione a rilascio prolungato da 150 mg; tuttavia non sono stati condotti studi per determinare le concentrazioni di bupropione e dei suoi metaboliti in seguito a dosi ripetute di naltrexone/bupropione compresse rispetto a bupropione a rilascio prolungato compresse. Poiché non è noto se il rischio di convulsioni con bupropione sia correlato a bupropione o ad un suo metabolita, e non vi sono dati che dimostrino la confrontabilità delle concentrazioni plasmatiche con dosi ripetute, non è certo se la somministrazione a dosi ripetute di naltrexone/bupropione possa essere associata ad un tasso di convulsioni simile a quello osservato con bupropione a rilascio prolungato 300 mg. L’incidenza di convulsioni in soggetti che ricevevano naltrexone/bupropione negli studi clinici era circa 0,06% (2/3.239 soggetti) rispetto allo 0,0% (0/1.515 soggetti) nei soggetti che ricevevano placebo. Questa incidenza di convulsioni, così come l’incidenza di convulsioni nei soggetti che hanno ricevuto naltrexone/bupropione in un ampio studio sugli esiti cardiovascolari (CVOT), non è stata maggiore della frequenza di convulsioni con bupropione come agente singolo alle dosi approvate. Il rischio di convulsioni è correlato anche a fattori specifici del paziente, situazioni cliniche e medicinali concomitanti, che devono essere presi in considerazione nella selezione di pazienti trattati con naltrexone/bupropione. La terapia con naltrexone/bupropione deve essere interrotta, e non ripresa successivamente, in pazienti in cui si siano verificate convulsioni durante il trattamento con il medicinale. Deve essere usata cautela quando si prescrive naltrexone/bupropione a pazienti con fattori predisponenti che possono aumentare il rischio di convulsioni, questi includono: • anamnesi di trauma cranico • eccessivo uso di alcol, dipendenza da cocaina o stimolanti • poiché il trattamento con naltrexone/bupropione può determinare una diminuzione del glucosio nei pazienti con diabete, la dose di insulina e/o medicinali orali per il diabete deve essere valutata per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia, che può predisporre i pazienti a convulsioni • co-somministrazione di medicinali che possono abbassare la soglia convulsiva, compresi antipsicotici, antidepressivi, antimalarici, tramadolo, teofillina, steroidi sistemici, chinoloni e antistaminici sedativi Il consumo di alcol durante il trattamento con naltrexone/bupropione deve essere ridotto al minimo o evitato. Pazienti che assumono analgesici oppiacei Naltrexone/bupropione non deve essere somministrato a pazienti in terapia cronica con oppiacei (vedere paragrafo 4.3). Se è necessaria la terapia cronica con oppiacei, il trattamento con naltrexone/bupropione deve essere interrotto. Nei pazienti che necessitano di un trattamento intermittente con oppiacei, la terapia con naltrexone/bupropione deve essere temporaneamente interrotta e la dose di oppiaceo non deve essere aumentata sopra la dose standard. Durante gli studi clinici con naltrexone/bupropione, è stato escluso l’uso concomitante di oppiacei o di medicinali similoppiacei, compresi gli analgesici o sedativi della tosse. Tuttavia, circa il 12% dei soggetti ha assunto contemporaneamente un oppiaceo o medicinale simil-oppiaceo mentre era arruolato negli studi clinici su naltrexone/bupropione. La maggior parte di tali soggetti ha continuato il trattamento in studio senza interrompere la dose di naltrexone/bupropione e senza apparenti conseguenze. Tentativo di superare il blocco Il tentativo di superare il blocco degli oppiacei da parte di naltrexone, mediante la somministrazione di grandi quantità di oppiacei esogeni, è molto pericoloso e può portare ad un sovradosaggio fatale o a intossicazione da oppiacei che mette in pericolo la vita (ad es. arresto respiratorio, collasso circolatorio). I pazienti devono essere a conoscenza che, dopo l’interruzione del trattamento con naltrexone/bupropione, possono essere più sensibili a dosi più basse di oppiacei. Reazioni allergiche Negli studi clinici con bupropione, sono state segnalate reazioni anafilattoidi/anafilattiche caratterizzate da sintomi quali prurito, orticaria, angioedema e dispnea che hanno richiesto trattamento medico. Inoltre, ci sono state segnalazioni rare spontanee dopo la commercializzazione di eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson e di shock anafilattico associati a bupropione. Un paziente deve interrompere l’assunzione di naltrexone/bupropione e consultare un medico se soffre di reazioni allergiche o anafilattoidi/anafilattiche (ad es., eruzione cutanea, prurito, orticaria, dolore toracico, edema e mancanza di respiro) durante il trattamento. Sono stati segnalati, in associazione a bupropione, anche artralgia, mialgia e febbre associati a eruzione cutanea e ad altri sintomi indicativi di ipersensibilità ritardata. Questi sintomi possono essere assimilati alla cosiddetta malattia da siero. Ai pazienti deve essere detto di informare i loro medici prescriventi se notano la comparsa di questi sintomi. Se si sospetta la malattia da siero, naltrexone/bupropione deve essere interrotto. Aumento della pressione sanguigna Negli studi clinici di Fase 3 con naltrexone/bupropione sono stati osservati aumenti precoci, transitori della media della pressione sistolica e diastolica fino a 1 mmHg rispetto al basale. In uno studio sugli esiti cardiovascolari (CVOT) in pazienti a maggior rischio di eventi cardiovascolari sono stati osservati anche aumenti medi, rispetto al basale, della pressione sanguigna sistolica e diastolica di circa 1 mmHg rispetto al placebo. Nella pratica clinica con altri medicinali contenenti bupropione è stata segnalata ipertensione, in alcuni casi severa e che ha richiesto un trattamento acuto. Inoltre, dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi di crisi ipertensive durante la fase iniziale di titolazione con naltrexone/bupropione. La pressione sanguigna e il polso devono essere misurati prima di iniziare la terapia con naltrexone/bupropione e devono essere misurati ad intervalli regolari in conformità con la pratica clinica abituale. Se nei pazienti si verificano aumenti clinicamente rilevanti e sostenuti della pressione sanguigna o della frequenza del polso, come risultato del trattamento con naltrexone/bupropione, questo deve essere interrotto. Naltrexone/bupropione deve essere somministrato con cautela ai pazienti con ipertensione controllata e non deve essere somministrato ai pazienti con ipertensione non controllata (vedere paragrafo 4.3). Malattia cardiovascolare Non vi è esperienza clinica che stabilisca la sicurezza di naltrexone/bupropione in pazienti con una storia recente di infarto del miocardio, cardiopatia instabile di classe III o IV NYHA o insufficienza cardiaca congestizia. Naltrexone/bupropione deve essere usato con prudenza in pazienti con malattia coronarica attiva (ad es. angina in corso o anamnesi recente di infarto del miocardio) o anamnesi di malattia cerebrovascolare. Epatotossicità In studi clinici completati con naltrexone/bupropione, in cui le dosi giornaliere di naltrexone cloridrato andavano da 16 mg a 48 mg, sono state segnalate lesioni epatiche indotte dal farmaco (drug-induced liver injury, DILI). Inoltre, sono stati segnalati casi di aumenti negli enzimi epatici dopo la commercializzazione. Un paziente con DILI sospetta deve interrompere l’assunzione di naltrexone/bupropione. Pazienti anziani Gli studi clinici di naltrexone/bupropione non comprendevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondessero in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. I pazienti anziani possono essere più sensibili alle reazioni avverse a naltrexone/bupropione sul sistema nervoso centrale. È noto che naltrexone e bupropione sono escreti principalmente dal rene e il rischio di reazioni avverse a naltrexone/bupropione può essere maggiore in pazienti con funzione renale compromessa, una condizione che è più comune negli anziani. Per questo motivo, naltrexone/bupropione deve essere usato con cautela in pazienti di età superiore a 65 anni e non è raccomandato in pazienti di età superiore a 75 anni. Compromissione renale Naltrexone/bupropione non è stato valutato in modo ampio in soggetti con insufficienza renale. Naltrexone/bupropione è controindicato nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale. Per i pazienti con compromissione renale da moderata a severa la dose massima giornaliera di naltrexone/bupropione raccomandata deve essere ridotta, dato che in tali pazienti possono prodursi maggiori concentrazioni del farmaco che possono determinare un aumento delle reazioni avverse al farmaco (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Per i soggetti che sono ad elevato rischio di compromissione renale, in particolare soggetti con diabete o anziani, deve essere misurato il tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGRF) prima di iniziare la terapia con naltrexone/bupropione. Compromissione epatica Naltrexone/bupropione non è stato valutato ampiamente in soggetti con compromissione epatica. Naltrexone/bupropione è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa e non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica lieve, la dose massima giornaliera di naltrexone/bupropione raccomandata deve essere ridotta, poiché questi pazienti possono presentare maggiori concentrazioni di farmaco le quali possono causare un aumento delle reazioni avverse al farmaco (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) Sindrome da serotonina Dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi di sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, quando naltrexone/bupropione è stato co-somministrato con un agente serotoninergico, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Se il trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un’attenta osservazione del paziente, soprattutto all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. La sindrome da serotonina può includere alterazioni dello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (ad es. tachicardia, pressione sanguigna instabile, ipertermia), anormalità neuromuscolari (ad es. iperreflessia, incoordinazione, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito, diarrea). Se si sospetta la sindrome da serotonina, si deve considerare l’interruzione della terapia. Sintomi neuropsichiatrici e attivazione della mania In pazienti con disturbi dell’umore è stata segnalata l’attivazione di mania e ipomania in seguito a trattamento con altri medicinali simili somministrati per il trattamento del disturbo depressivo maggiore. Non è stata segnalata attivazione di mania o ipomania nel corso degli studi clinici che valutavano gli effetti di naltrexone/bupropione in soggetti obesi e che escludevano i soggetti che assumevano antidepressivi. Naltrexone/bupropione deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di mania. Sono stati segnalati attacchi di panico, in particolare in pazienti con anamnesi di disturbi psichiatrici, con naltrexone/bupropione. I casi si sono verificati principalmente durante la fase iniziale di titolazione e in seguito a modifiche del dosaggio. Naltrexone/bupropione deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di disturbi psichiatrici. I dati raccolti in studi su animali suggeriscono la possibilità di abuso di bupropione. Tuttavia, studi sulla possibilità di abuso nell’uomo e l’ampia esperienza clinica raccolta, dimostrano che bupropione ha un basso potenziale di abuso. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari L’assunzione di naltrexone/bupropione è stata associata a sonnolenza e casi di perdita di coscienza, talvolta causati da convulsioni. Ai pazienti deve essere indicato di fare attenzione a guidare veicoli o utilizzare macchinari durante il trattamento con naltrexone/bupropione, soprattutto all’inizio del trattamento o nella fase di titolazione. Ai pazienti che presentano capogiro, sonnolenza, perdita di coscienza o convulsioni deve essere raccomandato di evitare di guidare veicoli o azionare macchinari fino alla scomparsa di tali reazioni avverse. In alternativa, si può considerare l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.7 e 4.8). Lattosio Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Inibitori della monoaminossidasi (IMAO) Poiché gli inibitori delle monoaminossidasi A e B aumentano anche la via catecolaminergica, con un meccanismo diverso dal bupropione, naltrexone/bupropione non deve essere usato con gli IMAO (vedere paragrafo 4.3) Analgesici oppiodi Naltrexone/bupropione è controindicato in pazienti al momento dipendenti dagli oppiodi cronici o in terapia con agonisti degli oppiacei (ad es. metadone) o in pazienti con astinenza acuta da oppiacei (vedere paragrafo 4.3). A causa dell’effetto antagonistico di naltrexone sul recettore oppioide, i pazienti che assumono naltrexone/bupropione possono non beneficiare completamente dal trattamento con medicinali contenenti oppioidi come medicinali per tosse e raffreddore, antidiarroici e analgesici oppioidi. Nei pazienti che necessitano di trattamento intermittente con oppiacei, la terapia con naltrexone/bupropione deve essere temporaneamente interrotta e la dose di oppiaceo non deve essere aumentata sopra la dose standard (vedere paragrafo 4.4). Se è necessaria la terapia cronica con oppiacei, il trattamento con naltrexone/bupropione deve essere interrotto. Naltrexone/bupropione può essere usato con cautela dopo che l’uso cronico di oppioidi è stato interrotto da 7-10 giorni per prevenire la precipitazione dell’astinenza. Farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) Bupropione è metabolizzato nel suo principale metabolita attivo, idrossibupropione, principalmente dall’enzima del citocromo P450 CYP2B6; pertanto esiste la possibilità di interazione quando è somministrato con medicinali che inducono o inibiscono il CYP2B6. Sebbene non sia metabolizzato dall’isoenzima CYP2D6, bupropione e il suo principale metabolita, idrossibupropione, sono inibitori della via metabolica mediata dall’isoenzima CYP2D6 ed esiste la possibilità di influenzare medicinali metabolizzati dal CYP2D6. Substrati CYP2D6 In uno studio clinico, naltrexone/bupropione (32 mg mi di naltrexone cloridrato / 360 mg di bupropione cloridrato al giorno) è stato co-somministrato con una dose da 50 mg di metoprololo (un substrato del CYP2D6). Naltrexone/bupropione ha aumentato la AUC e la C_max del metoprololo rispettivamente di circa 4 e 2 volte, rispetto al metoprololo da solo. Sono anche state osservate interazioni cliniche farmacologiche simili, risultanti in un’aumentata esposizione farmacocinetica dei substrati di CYP2D6, con bupropione come medicinale singolo insieme a desipramina e venlafaxina. La co-somministrazione di bupropione con medicinali metabolizzati dall’isoenzima CYP2D6, compresi alcuni antidepressivi (SSRI e molti antidepressivi triciclici ad es. desipramina, imipramina, paroxetina), antipsicotici (ad es. aloperidolo, risperidone e tioridazina), beta-bloccanti (ad es. metoprololo), e anti-aritmici di Tipo 1C (ad es. propafenone, flecainide) deve essere gestita con cautela e deve essere iniziata alla dose più bassa dell’intervallo posologico del medicinale concomitante. Sebbene il citalopram non sia metabolizzato prevalentemente dall’isoenzima CYP2D6, in uno studio bupropione ha determinato l’aumento della C_max e della AUC del citalopram rispettivamente del 30% e del 40%. Dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi di sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, quando naltrexone/bupropione è stato co-somministrato con un agente serotoninergico, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Medicinali che richiedono l’attivazione metabolica da parte del CYP2D6 per essere efficaci (ad es.tamoxifene) possono avere un’efficacia ridotta quando somministrati insieme con inibitori del CYP2D6 come ad es. bupropione. Se naltrexone/bupropione viene aggiunto al regime di trattamento di un paziente che sta già assumendo un medicinale metabolizzato dal CYP2D6, deve essere considerata la necessità di diminuire la dose del medicinale originale, in particolare per quei medicinali concomitanti con un indice terapeutico stretto. Quando possibile, deve essere presa in considerazione l’opzione del monitoraggio terapeutico del farmaco per i medicinali con un indice terapeutico stretto, quali gli antidepressivi triciclici. Induttori, inibitori e substrati del CYP2B6 Bupropione è metabolizzato nel suo principale metabolita attivo idrossibupropione principalmente dall’isoenzima CYP2B6. Esiste la possibilità di un’interazione farmacologica tra naltrexone/bupropione e i medicinali che inducono o che sono substrati dell’isoenzima CYP2B6. Poiché bupropione è ampiamente metabolizzato, si raccomanda cautela quando naltrexone/bupropione è co-somministrato insieme a medicinali noti per indurre il CYP2B6 (ad es. carbamazepina, fenitoina, ritonavir, efavirenz) poiché questi possono influire sull’efficacia clinica di naltrexone/bupropione. In una serie di studi condotti in volontari sani, ritonavir (100 mg due volte al giorno o 600 mg due volte al giorno) o ritonavir 100 mg più lopinavir 400 mg due volte al giorno, ha ridotto l’esposizione di bupropione e dei suoi principali metaboliti in modo dose-dipendente del 20-80%. In modo analogo, efavirenz 600 mg una volta al giorno per due settimane ha ridotto l’esposizione a bupropione di circa il 55% in volontari sani. La co-somministrazione di medicinali che possono inibire il metabolismo di bupropione attraverso l’isoenzima CYP2B6 (ad es. substrati del CYP2B6: ciclofosfamide, ifosfamide e inibitori del CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel), può determinare un aumento dei livelli plasmatici di bupropione e una diminuzione dei livelli del metabolita attivo idrossibupropione. Le conseguenze cliniche dell’inibizione del metabolismo di bupropione indotta dall’enzima CYP2B6 e le conseguenti modifiche nel rapporto fra bupropione e idrossibupropione non sono attualmente note, ma possono potenzialmente determinare una riduzione dell’efficacia di naltrexone/bupropione. Substrati dell’OCT2 Bupropione ed i suoi metaboliti inibiscono in modo competitivo l’OCT2 nella membrana basolaterale del tubulo renale responsabile per la secrezione di creatinina, in modo simile al substrato dell’OCT2 cimetidina. Pertanto, lievi aumenti nella creatinina osservati dopo il trattamento a lungo termine con naltrexone/bupropione sono probabilmente dovuti all’inibizione dell’OCT2 e non indicativi di cambiamenti nella clearance della creatinina. L’uso di naltrexone/bupropione con altri substrati dell’OCT2 (ad es. metformina) in studi clinici non ha indicato la necessità di un aggiustamento del dosaggio o di altre precauzioni. Altre interazioni Sebbene i dati clinici non evidenzino una interazione farmacocinetica fra bupropione e alcol, vi sono state rare segnalazioni di eventi avversi neuropsichiatrici o di ridotta tolleranza all’alcol in pazienti che assumevano bevande alcoliche durante il trattamento con bupropione. Non vi sono interazioni farmacocinetiche note tra naltrexone ed alcol. Il consumo di alcol durante il trattamento con naltrexone/bupropione deve essere ridotto al minimo o evitato. Deve essere usata cautela quando si prescrive naltrexone/bupropione a pazienti con fattori predisponenti che possono aumentare il rischio di convulsioni, questi includono: • poiché il trattamento con naltrexone/bupropione può portare ad una diminuzione del glucosio nei pazienti con diabete, la dose di insulina e/o medicinali orali per il diabete deve essere valutata per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia, che può predisporre i pazienti a convulsioni • co-somministrazione di medicinali che possono abbassare la soglia convulsiva, compresi antipsicotici, antidepressivi, antimalarici, tramadolo, teofillina, steroidi sistemici, chinoloni e antistaminici sedativi Naltrexone/bupropione è controindicato nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con inibitori della monoaminossidasi, bupropione o naltrexone, nei pazienti in corso di astinenza acuta da alcol o benzodiazepine e nei pazienti attualmente dipendenti da oppioidi cronici o da agonisti degli oppiacei (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione di naltrexone/bupropione in pazienti che assumono contemporaneamente levodopa o amantadina deve essere effettuata con cautela. Dati clinici limitati suggeriscono una incidenza più alta di reazioni avverse (ad es. nausea, vomito e reazioni avverse neuropsichiatriche - vedere paragrafo 4.8) in pazienti che ricevono bupropione insieme a levodopa o amantadina. La somministrazione di naltrexone/bupropione con inibitori o induttori di UGT 1A2 e 2B7 deve essere effettuata con cautela poiché questi possono alterare l’esposizione al naltrexone. La somministrazione concomitante di naltrexone/bupropione con digossina può ridurre i livelli plasmatici di digossina. Monitorare i livelli plasmatici di digossina nei pazienti trattati in concomitanza con naltrexone/bupropione e digossina. I medici devono essere consapevoli che i livelli di digossina possono aumentare con la sospensione di naltrexone/bupropione e che è necessario monitorare i pazienti per eventuali tossicità della digossina. Naltrexone/bupropione non è stato studiato insieme ai bloccanti alfa adrenergici o clonidina. Poiché bupropione viene ampiamente metabolizzato, si consiglia cautela quando naltrexone/bupropione è somministrato insieme a medicinali che inibiscono il metabolismo (ad es. valproato) poiché questi possono influire sulla sua efficacia e sicurezza clinica. Naltrexone/bupropione deve essere assunto preferibilmente con del cibo, poiché è noto che le concentrazioni plasmatiche sia di naltrexone che di bupropione sono aumentate con il cibo; inoltre i dati di sicurezza ed efficacia degli studi clinici si basano sull’assunzione della dose con il cibo.

Gravidanza Non vi sono o sono limitati i dati sull’uso di naltrexone/bupropione durante la gravidanza. L‘associazione non è stata testata in studi di tossicità riproduttiva. Gli studi condotti sugli animali con naltrexone hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3); studi condotti sugli animali con bupropione non mostrano una chiara evidenza di danno riproduttivo. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Naltrexone/bupropione non deve essere usato durante la gravidanza o in donne che stanno pianificando una gravidanza. Allattamento Naltrexone e bupropione ed i loro metaboliti sono escreti nel latte materno. Poiché vi sono informazioni limitate sull’esposizione sistemica a naltrexone e bupropione in lattanti/neonati durante l’allattamento, non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Naltrexone/bupropione non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Non vi sono dati sulla fertilità in seguito all’uso in associazione di naltrexone e bupropione. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità in studi di tossicità riproduttiva con bupropione. Naltrexone somministrato per via orale a ratti ha provocato un significativo aumento delle percentuali di pseudogravidanza e una diminuzione delle percentuali di gravidanza a circa 30 volte la dose di naltrexone contenuta in naltrexone/bupropione. L’importanza di queste osservazioni per la fertilità umana non è nota (vedere paragrafo 5.3).

Esperienza di sovradosaggio nell’uomo Non vi è esperienza clinica di sovradosaggio con l’uso in associazione di bupropione e naltrexone. La dose massima giornaliera dell’uso in associazione di bupropione e naltrexone somministrato negli studi clinici comprendeva 50 mg di naltrexone cloridrato e 400 mg di bupropione cloridrato. Le implicazioni cliniche più gravi del sovradosaggio dall’uso in associazione di bupropione e naltrexone sono con più probabilità correlate al bupropione. Bupropione È stata segnalata l’ingestione di dosi pari a oltre 10 volte la dose massima terapeutica di bupropione (equivalente a circa 8 volte in eccesso della dose giornaliera raccomandata di naltrexone/bupropione). Sono state riportate convulsioni in circa un terzo di questi casi di sovradosaggio. Altre reazioni gravi riportate con il sovradosaggio da bupropione da solo comprendevano allucinazioni, perdita di coscienza, tachicardia sinusale, modifiche dell’ECG quali disturbi della conduzione (incluso un allungamento del QRS) o aritmie. Febbre, rigidità muscolare, rabdomiolisi, ipotensione, stupor, coma e insufficienza respiratoria sono state segnalate principalmente quando bupropione era parte di un sovradosaggio da più medicinali. Sebbene la maggior parte dei soggetti si sia ripresa senza conseguenze, sono stati segnalati decessi associati al sovradosaggio da bupropione da solo in soggetti che hanno ingerito grandi quantità del medicinale. È stata segnalata anche la sindrome da serotonina. Naltrexone L’esperienza clinica con il sovradosaggio da naltrexone in monoterapia nell’uomo è limitata. In uno studio, i soggetti hanno ricevuto 800 mg di naltrexone cloridrato al giorno (equivalente a 25 volte la dose giornaliera raccomandata di naltrexone/bupropione) fino ad 1 settimana non mostrando alcuna evidenza di tossicità. Trattamento del sovradosaggio Deve essere assicurata una adeguata ossigenazione e ventilazione delle vie aeree. Devono essere monitorati il ritmo cardiaco ed i segni vitali. È anche raccomandato il monitoraggio ECG per le prime 48 ore dopo l’ingestione. Sono anche raccomandate misure di supporto generali e sintomatiche. Non è raccomandata l’induzione dell’emesi. Deve essere somministrato carbone attivo. Non vi è esperienza con l’uso di diuresi forzata, dialisi, emoperfusione o trasfusione a scambio nel trattamento del sovradosaggio da uso in associazione di bupropione e naltrexone. Non sono noti antidoti specifici per l’uso in associazione di bupropione e naltrexone. A causa del rischio dose-correlato di convulsioni con bupropione, deve essere preso in considerazione il ricovero in ospedale in seguito a sospetto sovradosaggio da naltrexone/bupropione. In base agli studi sugli animali, si raccomanda che le convulsioni siano trattate con la somministrazione di benzodiazepina per via endovenosa ed altre misure di supporto se necessarie.

Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici, il 23,8% dei soggetti che hanno ricevuto naltrexone/bupropione e l’11,9% dei soggetti che hanno ricevuto placebo hanno interrotto il trattamento a causa di una reazione avversa. Le reazioni avverse più frequenti per naltrexone/bupropione sono nausea (molto comune), stipsi (molto comune), vomito (molto comune), capogiro (comune) e bocca secca (comune). Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all’interruzione di naltrexone/bupropione sono state nausea (molto comune), cefalea (molto comune), capogiro (comune) e vomito (molto comune). Elenco tabulato delle reazioni avverse Il profilo di sicurezza di naltrexone/bupropione (NB) riassunto nella Tabella 1 di seguito si basa su studi clinici condotti con l’associazione a dose fissa (reazioni avverse con un’incidenza di almeno lo 0,1% e doppia rispetto al placebo) e/o su fonti di dati successivi alla commercializzazione. L’elenco dei termini nella Tabella 2 fornisce informazioni sulle reazioni avverse dei componenti singoli naltrexone (N) e bupropione (B) identificati nei loro rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto approvati per diverse indicazioni. Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Reazioni avverse riportate in soggetti che hanno assunto naltrexone/bupropione in associazione a dose fissa

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