Akynzeo 300 mg/0,5 mg capsule rigide – 300 mg/0,50 mg capsula rigida uso orale blister (alluminio/alluminio) 1 capsula

Ogni capsula rigida contiene 300 mg di netupitant e palonosetron cloridrato equivalente a 0,5 mg di palonosetron. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 7 mg di sorbitolo e 20 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Contenuto della capsula rigida: Compresse di netupitant Cellulosa microcristallina (E460) Sucresteri dell’acido laurico Povidone K-30 Croscarmellosa sodica Silice colloidale idrata Sodio stearil fumarato Magnesio stearato Palonosetron capsula molle Contenuto della capsula Glicerolo mono-caprilocaprato (tipo I) Glicerolo Poligliceril oleato Acqua depurata Butilidrossianisolo (E320) Involucro della capsula Gelatina Glicerolo Sorbitolo 1,4 sorbitano Titanio biossido (E171) Involucro della capsula rigida: Gelatina Titanio biossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Inchiostro di stampa Gomma lacca (parzialmente esterificata) Ossido di ferro nero (E172) Propilenglicole (E1520)

Akynzeo è indicato negli adulti per la: - Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica a base di cisplatino altamente emetogena. - Prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Posologia Una capsula da 300 mg/0,5 mg deve essere somministrata circa un’ora prima dell’inizio di ogni ciclo di chemioterapia. La dose di desametasone orale deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con le capsule di netupitant/palonosetron (vedere paragrafo 4.5 e lo schema di somministrazione negli studi clinici al paragrafo 5.1). Popolazioni speciali Anziani Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per i pazienti anziani. Si deve esercitare cautela nell’uso di questo medicinale in pazienti di età superiore a 75 anni, a causa della lunga emivita dei principi attivi e della limitata esperienza in questa popolazione. Compromissione renale Un aggiustamento del dosaggio non è ritenuto necessario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a grave. L’escrezione renale per netupitant è trascurabile. Una compromissione renale lieve-moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. L’esposizione sistemica totale a palonosetron per via endovenosa è aumentata di circa il 28% nella compromissione renale grave, rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di palonosetron o netupitant non è stata studiata in soggetti con malattia renale allo stadio terminale che necessitano di emodialisi e non sono disponibili dati sull’efficacia o sulla sicurezza delle capsule di netupitant/palonosetron in questi pazienti. Pertanto, l’uso in questi pazienti deve essere evitato. Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento del dosaggio per i pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (punteggio Child-Pugh 5-8). I dati disponibili in pazienti con grave compromissione epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 9) sono limitati. Poiché l’uso in pazienti con grave compromissione epatica può essere associato a un aumento dell’esposizione a netupitant, questo medicinale deve essere usato con cautela in tali pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Akynzeo capsule nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. La capsula rigida deve essere deglutita intera. Può essere assunta con o senza cibo.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Costipazione Dal momento che palonosetron può aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con anamnesi di costipazione o segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto osservazione dopo la somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da serotonina Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina con l’uso di 5-HT₃ antagonisti, in monoterapia o in associazione con altri farmaci serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)). Si consiglia un’opportuna osservazione dei pazienti relativamente all’esordio di sintomi simili alla sindrome da serotonina (vedere paragrafo 4.8). Prolungamento del QT Uno studio dell’ECG È stato condotto in volontari sani di sesso maschile e femminile con netupitant orale, a una dose di 200 o 600 mg, somministrato in associazione con palonosetron orale a una dose rispettivamente di 0,5 o 1,5 mg. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto clinicamente importante sui parametri dell’ECG: la maggiore stima puntuale dell’intervallo QTc corretto per il placebo e il basale è stata 7,0 ms (limite di confidenza superiore del 95% unilaterale 8,8 ms), osservata 16 ore dopo la somministrazione a dosi sovraterapeutiche (600 mg di netupitant e 1,5 mg di palonosetron). Il limite di confidenza superiore del 95% delle stime puntuali del QTcI corretto per il placebo e il basale è risultato costantemente entro 10 ms in tutti i punti di rilevazione temporale, nell’arco di 2 giorni dopo la somministrazione della sostanza di studio. Tuttavia, poiché le capsule di netupitant/palonosetron contengono un antagonista del recettore 5-HT₃, si deve esercitare cautela nell’uso concomitante con medicinali che aumentano l’intervallo QT o in pazienti che presentano o hanno probabilità di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT. Queste condizioni cliniche comprendono pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per prolungamento del QT, anomalie degli elettroliti, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia, disturbi della conduzione e pazienti che assumono agenti anti-aritmici o altri medicinali che comportano un prolungamento del QT o anomalie degli elettroliti. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione. Si deve usare cautela nei pazienti con grave compromissione epatica, dal momento che sono disponibili dati limitati in questi pazienti. Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono in concomitanza per via orale principi attivi metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4 e con un indice terapeutico ristretto (vedere paragrafo 4.5). Agenti chemioterapici substrati per il CYP3A4 Netupitant è un moderato inibitore del CYP3A4 e può aumentare l’esposizione agli agenti chemioterapici che sono substrati per il CYP3A4, ad es. docetaxel (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un eventuale aumento della tossicità degli agenti chemioterapici substrati per il CYP3A4, incluso irinotecan. Inoltre, netupitant può influenzare anche l’efficacia degli agenti chemioterapici che necessitano di attivazione da parte del metabolismo del CYP3A4. Eccipienti Questo medicinale contiene 7 mg di sorbitolo in ogni capsula rigida. Questo medicinale contiene inoltre 20 mg di saccarosio in ogni capsula. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da o insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Può contenere inoltre tracce di lecitina derivata dalla soia. Pertanto, i pazienti con ipersensibilità nota alle arachidi o alla soia devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare segni di reazione allergica (vedere paragrafo 4.8).

Quando le capsule di netupitant/palonosetron sono usate in concomitanza con un altro inibitore del CYP3A4, le concentrazioni plasmatiche di netupitant potrebbero essere aumentate. Quando questo medicinale è usato in concomitanza con medicinali che inducono l’attività del CYP3A4, le concentrazioni plasmatiche di netupitant potrebbero essere ridotte, con possibile calo dell’efficacia. Questo medicinale può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali metabolizzati tramite il CYP3A4 assunti in concomitanza. Nell’uomo, netupitant è eliminato principalmente per metabolismo epatico, mediato dal CYP3A4, con un’escrezione renale marginale. A una dose di 300 mg nell’uomo, netupitant è un substrato e un moderato inibitore del CYP3A4. Palonosetron viene eliminato dall’organismo sia per escrezione renale sia per vie metaboliche, queste ultime mediate da diversi enzimi del CYP. Palonosetron viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6, con minore contributo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Sulla base di studi in vitro, palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Interazione tra netupitant orale e palonosetron orale: Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra netupitant orale e palonosetron orale. Interazione con i substrati del CYP3A4: Desametasone La somministrazione concomitante di una dose singola di 300 mg di netupitant con un regime di desametasone (20 mg il Giorno 1, seguiti da 8 mg due volte al giorno dal Giorno 2 al Giorno 4) ha aumentato significativamente l’esposizione a desametasone in modo dipendente dal tempo e dalla dose. L’AUC_0-24 (Giorno 1), l’AUC_24-36 (Giorno 2) e l’AUC_84-108 e l’AUC_84-∞ (Giorno 4) di desametasone sono aumentate di 2,4 volte con la somministrazione concomitante di 300 mg di netupitant. Il profilo farmacocinetico di netupitant è rimasto invariato quando è stato somministrato in associazione a desametasone. Pertanto, la dose di desametasone orale deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante con le capsule di netupitant/palonosetron (vedere paragrafo 4.2). Medicinali chemioterapici (docetaxel, etoposide, ciclofosfamide) L’esposizione a docetaxel e a etoposide è aumentata rispettivamente del 37% e del 21% in caso di somministrazione concomitante con le capsule di netupitant/palonosetron. Non è stato osservato alcun effetto coerente con ciclofosfamide dopo la co-somministrazione di netupitant. Contraccettivi orali Le capsule di netupitant/palonosetron, somministrate con una dose orale singola di 60 mcg di etinilestradiolo e 300 mcg di levonorgestrel, non hanno avuto effetti significativi sull’AUC di etinilestradiolo e ha aumentato l’AUC di levonorgestrel di 1,4 volte; effetti clinici sull’efficacia dei contraccettivi ormonali sono improbabili. Non sono state osservate variazioni rilevanti della farmacocinetica di netupitant e palonosetron. Eritromicina e midazolam L’esposizione a eritromicina e midazolam è aumentata rispettivamente di 1,3 e 2,4 volte, quando ciascuna sostanza è stata somministrata in concomitanza con netupitant. Questi effetti non sono stati considerati d’importanza clinica. Il profilo di farmacocinetica di netupitant non è stato alterato dalla somministrazione concomitante di midazolam o eritromicina. I potenziali effetti di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate tramite il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere considerati in caso di somministrazione concomitante di questi principi attivi con le capsule di netupitant/palonosetron. Medicinali serotoninergici (ad es. SSRI e SNRI) Sono stati riferiti casi di sindrome da serotonina in seguito all’uso concomitante di 5-HT₃ antagonisti e di altri farmaci serotoninergici (inclusi SSRI, quali fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram o escitalopram e SNRI, quali venlafaxina o duloxetina) (vedere paragrafo 4.4). Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di Akynzeo Netupitant è metabolizzato principalmente dal CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante con medicinali che inibiscono o inducono l’attività del CYP3A4 può influenzare le concentrazioni plasmatiche di netupitant. Di conseguenza, la somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) deve essere considerata con cautela, mentre la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) deve essere evitata. Inoltre, questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono in concomitanza per via orale principi attivi con un indice terapeutico ristretto metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina. Effetto di ketoconazolo e rifampicina La somministrazione di ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, con le capsule di netupitant/palonosetron ha aumentato l’AUC di netupitant di 1,8 volte e la C_max di 1,3 volte, rispetto alla somministrazione delle capsule di netupitant/palonosetron da sole. La somministrazione concomitante con ketoconazolo non ha influito sulla farmacocinetica di palonosetron. La somministrazione di rifampicina, un induttore del CYP3A4, con Akynzeo da solo ha ridotto l’AUC di netupitant di 5,2 volte e la C_max di 2,6 volte. La somministrazione concomitante di rifampicina non ha influenzato la farmacocinetica di palonosetron. Di conseguenza, deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo), mentre la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) deve essere evitata. Interazioni supplementari È improbabile che le capsule di netupitant/palonosetron interagiscano con medicinali che sono substrati della P-gp. Netupitant non è un substrato per la P-gp. Quando netupitant è stato somministrato il Giorno 8 di un regime di 12 giorni di digossina, non si sono osservate variazioni nella farmacocinetica di digossina. L’inibizione del trasportatore di efflusso BCRP e dell’isoenzima di glucuronidazione UGT2B7 da parte di netupitant e dei suoi metaboliti è improbabile e, qualora si verifichi, è di scarsa rilevanza clinica. I dati in vitro dimostrano che netupitant inibisce l’UGT2B7; l’entità di tale effetto nel contesto clinico non è stata stabilita. Si raccomanda cautela quando netupitant è somministrato in associazione a un substrato orale di questo enzima (ad es. zidovudina, acido valproico, morfina). I dati in vitro suggeriscono un’inibizione del trasportatore di efflusso BCRP da parte di netupitant. Non è nota la rilevanza clinica di questo effetto. I dati in vitro dimostrano che netupitant è un inibitore della P-gp. In uno studio condotto in volontari sani, netupitant non ha influito sull’esposizione di digossina, un substrato della P-gp, mentre ha aumentato la C_max di 1,09 volte [IC al 90%: 0,9-1,31]. Non si esclude che questo effetto possa essere più marcato, e quindi clinicamente rilevante, nei pazienti oncologici, in particolare in caso di anomalie della funzione renale. Pertanto, si raccomanda cautela quando netupitant è associato a digossina o ad altri substrati della P-gp, quali dabigatran o colchicina.

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile non devono essere in gravidanza o iniziare una gravidanza durante il trattamento con le capsule di netupitant/palonosetron. Prima del trattamento, in tutte le donne in pre-menopausa deve essere eseguito un test di gravidanza. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante la terapia e fino a un mese dopo il trattamento con questo medicinale. Gravidanza Netupitant I dati relativi all’uso di netupitant in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, inclusi effetti teratogeni nel coniglio senza margine di sicurezza (vedere paragrafo 5.3). Palonosetron I dati relativi all’uso di palonosetron in donne in gravidanza non esistono. I dati sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva per palonosetron (vedere paragrafo 5.3). Le capsule di netupitant/palonosetron sono controindicate durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se palonosetron o netupitant siano escreti nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Le capsule di netupitant/palonosetron non devono essere utilizzate durante l’allattamento. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicinale e per 1 mese dopo l’ultima dose. Fertilità Netupitant Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità. Palonosetron Negli studi sul ratto è stata osservata degenerazione dell’epitelio seminifero (vedere paragrafo 5.3).

Sulla base dell’esperienza acquisita con soggetti sani esposti a una dose orale di netupitant di 600 mg in associazione a una dose di palonosetron di 1,50 mg, i potenziali sintomi acuti di sovradosaggio sono cefalea, capogiro, costipazione, ansia, palpitazioni, umore euforico e dolore alle gambe. In caso di sovradosaggio, il medicinale deve essere sospeso e devono essere previsti trattamento di supporto generale e monitoraggio. A causa dell’attività antiemetica di netupitant e palonosetron, l’emesi indotta da un medicinale potrebbe non essere efficace. Non sono stati effettuati studi sulla dialisi. Tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione di palonosetron e netupitant è improbabile che la dialisi rappresenti un trattamento efficace per il sovradosaggio.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse comuni segnalate con le capsule di netupitant/palonosetron sono state cefalea (3,6%), costipazione (3,0%) e stanchezza (1,2%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito per classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e frequenza. Per la classificazione delle reazioni avverse è stata utilizzata la convenzione seguente: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1: Reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi

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