Activelle 0,5 mg/0,1 mg compresse rivestite con film – 0,5 mg/0,1 mg compresse rivestite con film 1×28 compresse in confezione calendario pp/polistirene/polistirene

Ogni compressa rivestita con film contiene: Estradiolo 0,5 mg (come estradiolo emiidrato) e noretisterone acetato 0,1 mg. Eccipienti: ogni compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato 37,5 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Compressa Lattosio monoidrato Amido di mais Idrossipropilcellulosa Talco Magnesio stearato Film di rivestimento Ipromellosa Triacetina Talco

Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) per i sintomi da carenza estrogenica per le donne in postmenopausa i cui cicli mestruali sono terminati da oltre un anno. L’esperienza nel trattamento di donne oltre i 65 anni è limitata.

- Carcinoma della mammella noto, pregresso o sospetto - Tumori maligni estrogeno-dipendenti noti o sospetti (es. carcinoma endometriale) - Sanguinamenti genitali non classificati - Iperplasia endometriale non trattata - Tromboembolia venosa idiopatica pregressa o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) - Patologie trombofiliche note (es. carenza di proteina C, di proteina S o di antitrombina, vedere paragrafo 4.4) - Tromboembolia arteriosa attiva o pregressa (es. angina, infarto del miocardio) - Epatopatia acuta, o anamnesi positiva per epatopatie o mancata normalizzazione dei parametri di funzionalità epatica - Ipersensibilità conosciuta alle sostanze attive del prodotto o agli eccipienti - Porfiria

Activelle è una preparazione combinata continua indicata per la TOS nelle donne con utero integro. È opportuno assumere per via orale una compressa una volta al giorno senza interruzione, preferibilmente sempre alla stessa ora. Per l’inizio e il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali è opportuno ricorrere alla più bassa dose efficace per la durata più breve (vedere anche paragrafo 4.4). Il passaggio a un prodotto combinato a dose più elevata, ad esempio Activelle 1 mg/0,5 mg compresse, deve essere preso in considerazione se la risposta dopo 3 mesi di trattamento è insufficiente per alleviare i sintomi. Nelle donne con amenorrea non in TOS, o in quelle che stanno cambiando terapia da un’altra TOS combinata continua, il trattamento con Activelle può essere iniziato in qualsiasi momento. Nelle donne che stanno cambiando terapia da TOS sequenziale, si raccomanda di iniziare il trattamento dopo la fine delle mestruazioni. Se la paziente dovesse dimenticare di assumere una compressa, questa deve essere presa il prima possibile entro 12 ore. Se sono trascorse più di 12 ore, la compressa non deve essere presa. La dimenticanza di una dose può aumentare la probabilità di sanguinamento e spotting.

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Non refrigerare. Conservare il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

Per il trattamento dei sintomi della post menopausa, la TOS deve essere iniziata solo se i sintomi peggiorano la qualità della vita. In tutti i casi, un’attenta analisi del rischio/beneficio deve essere eseguita almeno ogni anno e la TOS deve proseguire solo se i benefici superano i rischi. Vi è una evidenza limitata sul rischio associato alla TOS nel trattamento della menopausa prematura. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il bilancio tra benefici e rischi può essere favorevole in queste donne rispetto a donne più anziane. Esame clinico/follow-up Prima di iniziare o ricominciare una TOS, si deve valutare l’anamnesi personale e familiare. L’esame clinico (comprendente l’esame obiettivo della pelvi e delle mammelle) deve essere guidato da tale raccolta anamnestica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso del farmaco. Durante il trattamento si raccomanda di effettuare periodici controlli clinici di frequenza e natura da adattare a ciascuna donna. Si devono informare le donne circa la necessità di avvisare il proprio medico o l’infermiere relativamente a qualsiasi cambiamento dovesse verificarsi a carico delle mammelle (vedere paragrafo Carcinoma Mammario di seguito). In accordo con le procedure di screening attuali e con le singole necessità cliniche delle pazienti si deve procedere ad indagini, tra cui strumenti appropriati di diagnostica per immagini, ad es. la mammografia. Condizioni che necessitano di una supervisione Nel caso in cui qualsiasi delle seguenti condizioni dovesse presentarsi, essersi manifestata precedentemente, e/o essersi aggravata durante una gravidanza o un trattamento ormonale pregresso, si deve valutare attentamente la donna. È da considerare che tali condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Activelle, in particolare: - Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi - Anamnesi positiva o fattori di rischio per disordini tromboembolici (vedere oltre) - Fattori di rischio per neoplasie estrogeno-dipendenti, es. ereditarietà di primo grado per carcinoma della mammella - Ipertensione - Epatopatie (es. adenoma epatico) - Diabete mellito con o senza complicanze vascolari - Colelitiasi - Emicrania o cefalea (grave) - Lupus eritematoso sistemico - Storia di iperplasia dell’endometrio (vedere oltre) - Epilessia - Asma - Otosclerosi Ragioni per una immediata sospensione della terapia La terapia deve essere sospesa nel caso sussistano controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e nelle seguenti situazioni: - Ittero e deterioramento della funzionalità epatica - Incremento significativo della pressione arteriosa - Comparsa di cefalea tipo emicrania - Gravidanza Iperplasia endometriale e carcinoma In donne con l’utero integro, il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma aumenta quando gli estrogeni da soli, vengono somministrati per periodi prolungati. Il riportato aumento del rischio di cancro endometriale tra le utilizzatrici di solo estrogeno è da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno (vedere paragrafo 4.8). Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per più di 10 anni. L’aggiunta di un progestinico ciclicamente per almeno 12 giorni per ciclo di un mese/28 giorni o una terapia estro-progestinica combinata continua in donne non isterectomizzate, previene l’eccesso di rischio associato con la TOS a base di solo estrogeno. Sanguinamenti endometriali e spotting possono verificarsi nei primi mesi di trattamento. Se questi continuano dopo i primi mesi di trattamento, compaiono successivamente durante la terapia, o continuano dopo aver sospeso la terapia, è bene effettuare indagini per scoprirne la ragione; tra queste anche la biopsia dell’endometrio volta ad escludere neoplasie maligne. Carcinoma mammario L’evidenza complessiva mostra un aumentato rischio di carcinoma mammario in donne che assumono TOS combinata estro-progestinica e possibilmente anche solo estrogenica, che è dipendente dalla durata dell’assunzione di TOS. Lo studio clinico randomizzato controllato verso placebo, il Women’s Health Initiative study (WHI) e studi epidemiologici mostrano in modo concorde un incremento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono combinate estro-progestiniche come TOS (vedere paragrafo 4.8). L’eccesso di rischio diventa evidente dopo circa 3 anni di utilizzo, ma ritorna allo stato iniziale entro pochi (al massimo 5) anni dopo l’interruzione del trattamento. La TOS, specialmente il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può interferire negativamente nell’individuazione radiologica del carcinoma mammario. Cancro dell’ovaio Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella. L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Tromboembolie venose La TOS si associa ad un rischio da 1,3 a 3 volte maggiore di sviluppare tromboembolie venose (TEV), es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tali episodi è risultato essere più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con note condizioni trombofiliche hanno un rischio di TEV aumentato e la TOS può aggiungersi a questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3). I fattori di rischio per la TEV generalmente riconosciuti comprendono l’uso di estrogeni, l’età avanzata, la chiurgia maggiore, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI> 30 kg/m²), la gravidanza/il periodo postparto, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non c’è consenso unanime relativamente al possibile ruolo favorente delle varici sugli episodi di TEV. Come in tutti i pazienti nel periodo post-operatorio, è necessario considerare misure di profilassi per prevenire TEV successive all’intervento. Se una proluganta immobilizzazione deve seguire l’intervento, si raccomanda di interrompere il trattamento della TOS da 4 a 6 settimane prima. Il trattamento non deve essere ripreso se la donna è ancora immobilizzata. In donne che non hanno una storia personale di TEV ma che hanno un parente di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo attenta valutazione riguardo alle sue limitazioni (solo una parte di difetti trombofilici sono identificati dallo screening). Se viene identificato un difetto trombofilico che ha come coseguenza trombosi nei membri della famiglia oppure se il difetto è "importante" (es. carenza di antitrombina, di proteina S o proteina C o combinazione di carenze), la TOS è controindicata. Le donne già in trattamento cronico con anticoagulanti necessitano di un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio della TOS. Se la TEV si manifesta dopo aver iniziato la terapia, è bene sospendere subito il trattamento. Alle donne, qualora si presentino sintomi riferibili a possibili episodi tromboembolici (ad esempio tensione dolorosa alle gambe, dolore toracico improvviso, dispnea), deve essere raccomandato di contattare immediatamente il proprio medico. Coronaropatia (CAD) Dagli studi randomizzati controllati disponibili non emergono evidenze sulla protezione da infarto del miocardio in donne con o senza CAD in atto che ricevono TOS combinata estro-progestinica o a base di solo estrogeno. Il rischio relativo di CAD durante l’uso di TOS combinata estro-progestinica è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto di base di CAD è fortemente dipendente dall’età, il numero di casi extra di CAD dovuti all’uso di estro-progestinici è molto basso in donne sane vicine alla menopausa, ma aumenta con l’avanzare dell’età. Ictus ischemico Le terapie combinate estro-progestiniche e quelle a base di soli estrogeni sono associate ad un rischio di ictus ischemico aumentato fino a 1,5 volte. Il rischio relativo non cambia con l’età o con il tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus al baseline dipende molto dall’età, il rischio complessivo di ictus in donne che utilizzano la TOS aumenta con l’età (vedere paragrafo 4.8). Ipotiroidismo Le pazienti che richiedono terapia ormonale sostitutiva tiroidea, devono essere monitorate regolarmente per le funzioni tiroidee in modo da assicurare che i livelli di ormone tiroideo rimangano in un range accettabile. Angioedema Gli estrogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema, in particolare nelle donne con angioedema ereditario. Altre condizioni Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e quindi è opportuno monitorare attentamente le donne affette da cardiopatie o nefropatie. Anche le donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere attentamente monitorate durante tutto il periodo di trattamento estrogenico o di TOS, poiché, in questa situazione, sono stati riportati rari casi di significativo incremento delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi con conseguente pancreatite. Gli estrogeni inducono un aumento della globulina legante gli ormoni tiroidei (TBG), favorendo un incremento del livello di ormoni tiroidei totali circolanti, misurato come proteina legante lo iodio (PBI), i livelli di T4 (mediante cromatografia su colonna o dosaggio radioimmunologico) o i livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico). L’uptake su resina di T3 è ridotto, ciò riflette l’incremento della TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi restano inalterate. Nel siero possono essere aumentate anche altre proteine di legame come la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), inducendo un aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e ormoni sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono inalterate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato renina/angiotensina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina). L’uso di TOS non migliora la funzione cognitiva. Esiste una qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la TOS combinata continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni. Activelle contiene lattosio monoidrato. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit totale di lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può aumentare con l’utilizzo concomitante di sostanze note nell’indurre gli enzimi del metabolismo dei farmaci, in particolare gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivi (es. fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir, telaprevir e nelfinavir, sebbene conosciuti come forti inibitori, di contro, presentano proprietà inducenti quando usati in associazione con ormoni steroidei. Preparazioni erboristiche contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici. Clinicamente, un incremento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può portare ad una riduzione dei loro effetti ed a variazioni del profilo di sanguinamento uterino. Le sostanze attive che inibiscono l’attività degli enzimi microsomiali epatici deputati al metabolismo dei farmaci, es. ketoconazolo, possono aumentare i livelli circolanti dei principi attivi di Activelle. La somministrazione concomitante di ciclosporina e Activelle può causare un aumento dei livelli di ciclosporina, creatinina e transaminasi a causa del ridotto metabolismo della ciclosporina nel fegato.

Gravidanza Activelle non è indicato durante la gravidanza. Se una gravidanza inizia durante il trattamento con Activelle, il trattamento deve essere sospeso immediatamente. Clinicamente, i dati su un numero limitato di gravidanze esposte consistono nella presenza di effetti avversi del noretisterone sul feto. A dosi più elevate di quelle usate nella contraccezione orale e nella TOS è stata osservata una mascolinizzazione dei feti femmina. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici su esposizioni fetali involontarie a combinazioni di estrogeni e progestinici indicano che non sussistono effetti teratogeni o fetotossici. Allattamento Activelle non è indicato durante l’allattamento.

I sintomi del sovradosaggio con gli estrogeni orali sono: indolenzimento mammario, nausea, vomito e/o metrorragia. Il sovradosaggio di progestinici può portare ad uno stato deppressivo, stanchezza, acne e irsutismo.Il trattamento deve essere sintomatico.

Esperienza clinica Le reazioni avverse più frequenti riportate negli studi clinici con Activelle sono stati i sanguinamenti vaginali. L’11% delle donne nel primo mese, il 15% delle donne al quarto mese e l’11% delle donne alla fine dello studio di 6 mesi hanno riportato sanguinamento o spotting. Di seguito sono presentate tutte le reazioni avverse osservate con una frequenza più elevata nelle pazienti trattate con Activelle rispetto al placebo e che su giudizio globale sono verosimilmente correlati al trattamento.

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