Samsca compresse – 15 mg compressa uso orale blister (pvc/alu) 10 compresse

Samsca 7,5 mg compresse Ogni compressa contiene 7,5 mg di tolvaptan. Eccipiente con effetti noti 51 mg di lattosio (sotto forma di lattosio monoidrato) per compressa Samsca 15 mg compresse Ogni compressa contiene 15 mg di tolvaptan. Eccipiente con effetti noti 35 mg di lattosio (sotto forma di lattosio monoidrato) per compressa Samsca 30 mg compresse Ogni compressa contiene 30 mg di tolvaptan. Eccipiente con effetti noti 70 mg di lattosio (sotto forma di lattosio monoidrato) per compressa Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Amido di mais Idrossipropilcellulosa Lattosio monoidrato Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Indigotina lacca di alluminio (E 132)

Samsca è indicato negli adulti per il trattamento dell’iponatremia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (vedere paragrafo 4.4) • Anuria • Deplezione volemica • Iponatremia ipovolemica • Ipernatremia • Pazienti non in grado di avvertire la sete • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6) • Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Considerata l’esigenza di una fase iniziale di aggiustamento della dose, con attento monitoraggio dei livelli di sodio sierico e della volemia (vedere paragrafo 4.4), il trattamento con Samsca deve essere iniziato in ambito ospedaliero. Posologia Tolvaptan deve essere iniziato a una dose di 15 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a un massimo di 60 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità, per raggiungere il livello desiderato di sodio. Per pazienti a rischio di correzione troppo rapida del sodio, per esempio pazienti oncologici, pazienti con livelli molto bassi di sodio al basale, che assumono diuretici o integratori a base di sodio, deve essere presa in considerazione una dose da 7,5 mg (vedere paragrafo 4.4). Durante l’aggiustamento della dose, monitorare lo stato dei pazienti relativamente al livello di sodio sierico e alla volemia (vedere paragrafo 4.4). In caso di insufficiente miglioramento dei livelli di sodio, devono essere considerate altre opzioni terapeutiche, in sostituzione di tolvaptan o in aggiunta a tolvaptan. L’uso di tolvaptan in associazione con altre opzioni terapeutiche può aumentare il rischio di correzione eccessivamente rapida del sodio nel siero (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Per i pazienti con appropriato aumento dei livelli di sodio, la patologia di base e il sodio sierico devono essere monitorati con frequenza regolare, per valutare l’ulteriore esigenza di trattamento con tolvaptan. Nel contesto dell’iponatremia, la durata del trattamento è determinata dalla patologia di base e dalla sua terapia. Si prevede di proseguire la terapia con tolvaptan fino a trattare in misura adeguata la patologia di base, oppure fino a quando l’iponatremia cessa di essere un problema clinico. Non prendere Samsca con succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Compromissione renale Tolvaptan è controindicato nei pazienti anurici (vedere paragrafo 4.3). Tolvaptan non è stato studiato in pazienti con grave compromissione renale. L’efficacia e la sicurezza in questa popolazione non sono state ben determinate. Sulla base dei dati disponibili, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Compromissione epatica Non sono disponibili informazioni su pazienti con grave compromissione epatica (classe C di ChildPugh). In tali pazienti la posologia deve essere gestita con cautela e deve essere monitorato lo stato degli elettroliti e della volemia (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario aggiustare la dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Classi A e B di Child-Pugh). Anziani Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani.Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di tolvaptan nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Samsca non è raccomandato nei pazienti pediatrici. Modo di somministrazione Uso orale. Da somministrare preferibilmente al mattino, indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere ingerite con un bicchiere d’acqua, senza masticare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

Urgente esigenza di elevare i livelli di sodio sierico in acuto Tolvaptan non è stato studiato in situazioni in cui è necessario con urgenza elevare i livelli di sodio sierico in acuto. Per tali pazienti, deve essere considerato un trattamento alternativo. Accesso all’acqua Tolvaptan può causare reazioni avverse correlate a perdita idrica, come sete, secchezza della bocca e disidratazione (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti devono avere accesso all’acqua ed essere in grado di bere quantità sufficienti di acqua. Se pazienti soggetti a limitata assunzione di acqua vengono trattati con tolvaptan, deve essere prestata particolare cautela per evitare il rischio di una eccessiva disidratazione. Disidratazione Lo stato volemico deve essere monitorato nei pazienti che assumono tolvaptan, poiché il trattamento con tolvaptan può causare grave disidratazione, un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se i pazienti evidenziano disidratazione, adottare misure adeguate, che possono includere la necessità di interrompere o ridurre la dose di tolvaptan e aumentare l’assunzione di liquidi. Ostruzione dell’efflusso urinario Deve essere assicurato l’efflusso urinario. I pazienti con parziale ostruzione dell’efflusso urinario, ad esempio pazienti con ipertrofia prostatica o compromissione della minzione, sono a maggior rischio di sviluppo di ritenzione acuta. Equilibrio idroelettrolitico Lo stato idroelettrolitico deve essere monitorato in tutti i pazienti, e specialmente nei pazienti con compromissione renale ed epatica. La somministrazione di tolvaptan può causare innalzamenti troppo rapidi del sodio sierico (≥ 12 mmol/L ogni 24 ore, vedere sotto); pertanto, il monitoraggio dei livelli sierici di sodio in tutti i pazienti deve avvenire non più tardi di 4 o 6 ore dall’inizio del trattamento. Nei primi 1 o 2 giorni e fino alla stabilizzazione della dose di tolvaptan, i livelli di sodio e la volemia devono essere monitorati almeno ogni 6 ore. Correzione troppo rapida del sodio sierico I pazienti che presentano concentrazioni sieriche molto basse di sodio al basale possono essere maggiormente a rischio di una correzione troppo rapida del sodio. Se la velocità di correzione dell’iponatremia è eccessiva (aumento ≥ 12 mmol/L/24 ore) vi è la possibilità di demielinizzazione osmotica, con conseguente disartria, mutismo, disfagia, letargia, turbe della sfera affettiva, quadriparesi spastica, crisi convulsive, coma o decesso. Pertanto, dopo l’inizio del trattamento devono essere attentamente monitorati i livelli di sodio e la volemia (vedere sopra).Per minimizzare il rischio di una correzione troppo rapida dell’iponatremia, l’aumento del sodio nel siero deve essere inferiore a 10 mmol/L/24 ore o al massimo a 12 mmol/L/24 ore, e inferiore a 18 mmol/L/48 ore. Pertanto, nelle prime fasi di trattamento vengono applicati limiti precauzionali più rigorosi. Se la correzione del sodio supera rispettivamente 6 mmol/L nelle prime 6 ore dalla somministrazione o 8 mmol/L tra 6 e 12 ore dalla somministrazione, deve essere considerata la possibilità che tale correzione sia eccessivamente rapida. In questi pazienti, i livelli sierici di sodio devono essere monitorati con maggiore frequenza e si raccomanda la somministrazione di una soluzione ipotonica. In presenza di innalzamenti del sodio sierico ≥ 12 mmol/L entro 24 ore, o ≥ 18 mmol/L entro 48 ore, interrompere in modo temporaneo o permanente il trattamento con tolvaptan e somministrare una soluzione ipotonica. Nei pazienti a maggior rischio di sindromi demielinizzanti, ad esempio i pazienti con ipossia, alcolismo o denutrizione, può essere indicata una velocità di correzione del sodio inferiore rispetto ai pazienti privi di fattori di rischio; tali pazienti devono essere gestiti con molta cautela. I pazienti che hanno ricevuto altri trattamenti per l’iponatremia o medicinali che aumentano la concentrazione sierica di sodio (vedere paragrafo 4.5) prima dell’inizio della terapia con Samsca devono essere gestiti con molta cautela. Questi pazienti possono essere a rischio maggiore di sviluppare una correzione rapida del sodio sierico nei primi 1 o 2 giorni di trattamento, a causa di possibili effetti additivi. La somministrazione concomitante di Samsca con altri trattamenti per l’iponatremia e medicinali che aumentano la concentrazione sierica di sodio non è raccomandata durante il trattamento iniziale o per altri pazienti con concentrazioni iniziali di sodio nel siero molto basse (vedere paragrafo 4.5). Diabete mellito I pazienti diabetici con elevata concentrazione di glucosio (ad es. oltre 300 mg/dL) possono presentare pseudoiponatremia. Questa condizione deve essere esclusa prima e durante il trattamento con tolvaptan. Tolvaptan può causare iperglicemia (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti diabetici trattati con tolvaptan devono essere gestiti con cautela. Questo vale in particolare per i pazienti con diabete di tipo II non adeguatamente controllato. Tossicità epatica idiosincratica Sono state osservate lesioni al fegato indotte dal tolvaptan in studi clinici relativi a una diversa indicazione (malattia policistica renale autosomica dominante [ADPKD]) con l’uso a lungo termine di tolvaptan a dosi superiori all’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.8). Nell’esperienza post-marketing con tolvaptan nell’ADPKD, è stata riportata insufficienza epatica acuta che ha richiesto il trapianto di fegato (vedere paragrafo 4.8). In questi studi clinici, aumenti clinicamente significativi (maggiori di 3 volte il limite superiore del normale, Upper Limit of Normal [ULN]) nella alanina-aminotransferasi sierica (ALT), insieme ad aumenti clinicamente significativi (maggiori di 2 x ULN) nella bilirubina sierica totale, sono stati osservati in 3 pazienti trattati con tolvaptan. Inoltre, una maggiore incidenza di aumenti significativi della ALT è stata osservata in pazienti trattati con tolvaptan [4,4% (42/958)] rispetto ai soggetti trattati con placebo [1,0% (5/484)]. Un aumento (> 3 x ULN) nella aspartato-aminotransferasi sierica (AST) è stato osservato nel 3,1% (30/958) dei pazienti trattati con tolvaptan e nello 0,8% dei pazienti (4/484) che hanno ricevuto placebo. La maggior parte delle anomalie degli enzimi epatici è stata osservata durante i primi 18 mesi di trattamento. Gli aumenti sono gradualmente migliorati dopo l'interruzione di tolvaptan. Questi risultati possono suggerire che tolvaptan può causare lesioni epatiche irreversibili e potenzialmente fatali. In uno studio post-autorizzativo sulla sicurezza di tolvaptan nell’iponatremia secondaria a SIADH, sono stati osservati numerosi casi di disturbi epatici e transaminasi elevate (vedere paragrafo 4.8). Devono essere tempestivamente eseguite prove di funzionalità epatica in pazienti trattati con tolvaptan che riportano sintomi indicativi di danno epatico, comprendenti affaticamento, anoressia, dolore al quadrante superiore destro dell’addome, urine scure o itterizia. Se si sospetta un danno epatico, tolvaptan deve essere tempestivamente interrotto, deve essere iniziato un trattamento adeguato ed eseguite indagini per determinare la causa probabile. Tolvaptan non deve essere ri-somministrato nei pazienti a meno che la causa della lesione epatica osservata non sia stata definitivamente stabilita come non correlata al trattamento con tolvaptan. Anafilassi Nell'esperienza post-commercializzazione, l’anafilassi (inclusi shock anafilattico e rash generalizzato) è stata riferita molto raramente dopo la somministrazione di tolvaptan. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante il trattamento. I pazienti con note reazioni di ipersensibilità alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (es. benazepril, conivaptan, fenoldopam mesilato o mirtazapina) possono essere a rischio di reazione di ipersensibilità a tolvaptan (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). In presenza di una reazione anafilattica o di altra grave reazione allergica, la somministrazione di tolvaptan deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. Poiché l'ipersensibilità rappresenta una controindicazione (vedere paragrafo 4.3), il trattamento non deve mai essere ripreso in seguito a una reazione anafilattica o altra reazione allergica grave. Lattosio Samsca contiene lattosio come eccipiente. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Co-somministrazione con altri trattamenti per l’iponatremia e medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero Non c’è esperienza in studi clinici controllati relativamente all’uso concomitante di Samsca con altri trattamenti per l’iponatremia quali soluzione ipertonica di cloruro di sodio, formulazioni orali di sodio e medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero. I medicinali ad elevato contenuto di sodio, come preparati analgesici effervescenti e alcuni trattamenti per la dispepsia contenenti sodio, possono anch’essi aumentare la concentrazione di sodio nel siero. L’uso concomitante di Samsca con altri trattamenti per l’iponatremia o altri medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero può determinare un rischio maggiore di sviluppare una rapida correzione del sodio nel siero (vedere paragrafo 4.4) e pertanto non è raccomandato durante il trattamento iniziale o per altri pazienti con concentrazioni iniziali di sodio nel siero molto basse nei quali la correzione rapida può rappresentare un rischio per la demielinizzazione osmotica (vedere paragrafo 4.4) Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di tolvaptan Inibitori del CYP3A4 Le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan sono aumentate fino a 5,4 volte l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) in seguito alla somministrazione di forti inibitori del CYP3A4. Deve essere prestata cautela nel co-somministrare inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, antibiotici macrolidi, diltiazem) e tolvaptan. La co-somministrazione di succo di pompelmo e tolvaptan ha portato a un aumento dell'esposizione a tolvaptan di 1,8 volte. I pazienti che assumono tolvaptan devono evitare l’ingestione di succo di pompelmo. Induttori del CYP3A4 Le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan sono state ridotte fino a 87% (AUC) in seguito alla somministrazione di induttori del CYP3A4. Esercitare cautela nella co-somministrazione di induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, barbiturici) e tolvaptan. Effetto di tolvaptan sulla farmacocinetica di altri medicinali Substrati del CYP3A4 In soggetti sani tolvaptan, un substrato del CYP3A4, non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche di alcuni altri substrati del CYP3A4 (ad es. warfarin o amiodarone). Tolvaptan ha aumentato tra 1,3 volte e 1,5 volte i livelli plasmatici di lovastatina. Sebbene tale aumento non abbia rilevanza clinica, indica che tolvaptan può potenzialmente aumentare l’esposizione ai substrati del CYP3A4. Substrati dei trasportatori Substrati della P-glicoproteina: Studi in vitro indicano che tolvaptan è un substrato e un inibitore competitivo della P-glicoproteina (Pgp). Le concentrazioni allo stato stazionario della digossina sono risultate aumentate (aumento di 1,3 volte della concentrazione plasmatica massima osservata [C_max] e di 1,2 volte dell'area sottesa alla curva concentrazione plasmatica-tempo nel corso dell'intervallo di somministrazione [AUC_τ]) quando co-somministrata con dosi multiple di 60 mg di tolvaptan una volta al giorno. I pazienti in terapia con digossina o altri substrati della P-gp con ristretto indice terapeutico (per es. dabigatran etexilato) devono pertanto essere gestiti con cautela e valutati per rilevare effetti eccessivi quando trattati con tolvaptan. BCRP e OCT1 La co-somministrazione di tolvaptan (90 mg) e di rosuvastatina (5 mg), un substrato di BCRP, ha aumentato la C_max e l'AUC_t di rosuvastatina rispettivamente del 54% e del 69%. Se i substrati di BCRP (per es. sulfasalazina) sono somministrati in concomitanza con tolvaptan, i pazienti devono essere gestiti con cautela e valutati per rilevare effetti eccessivi di tali medicinali. Se substrati di OCT1 (per es. metformina), sono somministrati in concomitanza con tolvaptan, i pazienti devono essere gestiti con cautela e valutati per rilevare effetti eccessivi di tali medicinali. Diuretici Sebbene non sembri esservi un effetto sinergico o additivo con l’uso concomitante di tolvaptan e diuretici dell’ansa e tiazidici, ciascuna di queste classi di sostanze può potenzialmente causare grave disidratazione, un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se i pazienti evidenziano disidratazione o disfunzione renale, adottare misure adeguate, che possono includere la necessità di interrompere o ridurre le dosi di tolvaptan e/o dei diuretici, aumentare l’assunzione di liquidi, valutare ed affrontare altre potenziali cause di disfunzione renale o disidratazione. Somministrazione concomitante con analoghi della vasopressina Oltre al suo effetto acquaretico renale, tolvaptan è in grado di bloccare i recettori vascolari V2 della vasopressina coinvolti nel rilascio di fattori della coagulazione (es. fattore di von Willebrand) dalle cellule endoteliali. Pertanto, l’effetto degli analoghi della vasopressina come la desmopressina può essere attenuato in pazienti che usano tali analoghi per la prevenzione o il controllo delle emorragie, se somministrati in concomitanza con tolvaptan.

Gravidanza I dati riguardanti l’uso di tolvaptan in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Samsca è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con tolvaptan. Allattamento Non è noto se tolvaptan sia escreto nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di tolvaptan nel latte materno (per ulteriori dettagli vedere il paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Samsca è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Studi condotti sugli animali hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Dosi singole fino a 480 mg e dosi multiple fino a 300 mg al giorno, per 5 giorni, sono state ben tollerate in studi clinici su volontari sani. Non esiste alcun antidoto specifico per l'intossicazione da tolvaptan. Si può prevedere che segni e sintomi del sovradosaggio acuto siano quelli tipici di un eccessivo effetto farmacologico: aumento delle concentrazioni sieriche di sodio, poliuria, sete e disidratazione/ipovolemia (acquaresi profusa e prolungata). Nei pazienti con sospetto sovradosaggio di tolvaptan si raccomanda la valutazione di parametri vitali, concentrazione degli elettroliti, ECG e volemia. Un'adeguata integrazione di acqua e/o elettroliti deve proseguire fino alla risoluzione dell'acquaresi. La dialisi può non essere efficace nell'eliminare tolvaptan in considerazione della sua elevata affinità di legame per le proteine plasmatiche umane (> 98%).

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di reazioni avverse di tolvaptan nella SIADH si basa su un database di studi clinici comprendente 3.294 pazienti trattati con tolvaptan ed è coerente con la farmacologia del principio attivo. Le reazioni avverse più comuni e prevedibili dal punto di vista farmacodinamico sono: sete, bocca secca e pollachiuria, riportate approssimativamente nel 18%, 9% e 6% dei pazienti. Tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse da studi clinici corrispondono a molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Non è possibile determinare la frequenza delle reazioni avverse segnalate durante l'uso post-marketing poiché i dati derivano da segnalazioni spontanee. Di conseguenza, la frequenza di queste reazioni avverse è indicata come "non nota".

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